Menneskelig undersøgelse for at udvikle en signatur for erhvervsmæssig eksponering af dieseludstødning (DICE)

1. Formål: Over 100.000 ansatte i Alberta bliver utilsigtet udsat for dieseludstødning på arbejdspladsen på grund af udbredt brug af dieselmotorer i køretøjer og maskiner, der bruges til vejbygning, lastbilkørsel, skovbrug, olieudvinding og mineraludvinding. Selvom overvågning af omgivende luft af DE-eksponering findes i nogle arbejdsmiljøer, afhænger overvågning af omgivende luft i høj grad af surrogatmodeller og kan give et forvrænget billede af tidligere udstødningseksponering. Der er således behov for en klar eksponeringsgrænse baseret på bioovervågning for at beskytte arbejderne tilstrækkeligt.
2. Formål: Vores forskning har til formål at etablere sammenhængen mellem eksponeringskoncentration og biologisk effekt som en hjælp til bestemmelse af referenceområder for acceptabel eksponering.

3. Hypoteser og mål:

   Hypotese 1: Indånding af dieseludstødning (DE) fremkalder en karakteristisk proteinproduktion på en dosisafhængig måde.

   Formål 1. Demonstrere, ved hjælp af en proteomisk analyse af serum og urin, en signatur, der øges akut som reaktion på en række erhvervsrelevante DE-koncentrationer.

   Hypotese 2: DE-inhalation øger koncentrationen af ​​metabolitter af polyaromatiske kulbrinter (PAH) i urinen på en dosisafhængig måde.

   Formål 2. Bestem omfanget af PAH-metabolitter, der akkumuleres i urinen efter akut eksponering for en række erhvervsmæssigt relevante DE-koncentrationer.

   Hypotese 3: DE-inhalation ændrer luftvejenes reaktion på en kontraktil stimulus på en dosisafhængig måde, og denne ændring er forbundet med ændringer i en kombineret proteomisk/PAH-metabolomisk signatur.

   Mål 3: Bestem dosis-responshældningen til methacholin, som respons på en række erhvervsmæssigt relevante DE-koncentrationer, og korreler ændringer i denne hældning til ændringer i proteiner og metabolitter.

   Derudover tilstræber vi at etablere sammenhængen mellem en række kontrollerede DE-eksponeringskoncentrationer og søvnkvalitet og vejrtrækning i søvn gennem delundersøgelseskomponenten.

4. Begrundelse:

   Vores arbejde vil informere beslutningstagere og interessenter om at skabe evidensbaserede politikker for at begrænse erhvervsmæssig eksponering af dieseludstødning baseret på relevant biologi.

5. Forskningsmetode:

   Dette er en rækkefølge-randomiseret, dobbelt-blindet, crossover human eksponeringsundersøgelse.

   Dette projekt har til formål at bestemme markører for DE-eksponering, der kan bruges i en erhvervsmæssig sammenhæng. Derfor vil vi bruge en række erhvervsmæssige eksponeringsniveauer til at kontekstualisere vores resultater korrekt. Til dette vil 20 raske deltagere blive udsat for en kontroltilstand og 3 forskellige niveauer af DE-koncentration, hver i en periode på 4 timer, i en randomiseret rækkefølge. Hver eksponering vil blive adskilt af en udvaskningsperiode på to uger. Niveauerne vil blive DE-titreret til 20, 50 og 150 ug/m3 PM2,5, og kontroleksponeringen vil være filtreret luft (FA).

   Deltagerne vil gennemgå en methacholin-udfordring og vil give urin- og blodprøver før og efter eksponering for at analysere lungefunktion og biologiske reaktioner.

   Hvis deltagerne giver samtykke til deltagelse i søvnunderundersøgelsen, vil de under deres besøg blive forsynet med yderligere spørgeskemaer vedrørende deres søvnkvalitet. Deltagerne vil blive forsynet med en Alice NightOne-søvnmonitor og instruktioner i, hvordan udstyret betjenes. Søvnmonitoren vil blive tilsluttet af deltageren derhjemme, når de er ved at sove, efter en eksponering, og vil overvåge deres søvnmønster for den nat.

6. Statistisk analyse:

Først vil ændringerne i kliniske parametre (methacholin PC20 og dosisresponshældning) og serumblodproteinoverflod mellem præ- og post-eksponering blive bestemt. Disse 'delta'-værdier vil blive statistisk sammenlignet på tværs af eksponeringer ved hjælp af lineære blandede effekter-modeller ved hjælp af R-program, som skitseret i vores tidligere publikationer fra lignende udformede protokoller fra vores gruppe. Værdier på p<0,05 vil blive betragtet som signifikante hele vejen igennem, med justeringer for flere sammenligninger. Selvom udvaskningsperioden på 2 uger har til formål at minimere sandsynligheden for overførselseffekter, vil vi formelt vurdere dette ved at inkludere en term for rækkefølge af eksponeringer i modellerne.

Analyser for søvnkomponenten vil blive udført på Hospital of Ottawa og vil blive afsluttet gennem en lineær eller logistisk mixed effect model, alt efter hvad der er relevant ved brug af R-programmet. Lignende metoder til data indsamlet fra hovedundersøgelsen. Datafortolkning vil blive gennemført gennem en softwarealgoritme på den lokale server.