Menneskelig studie for å utvikle en signatur for yrkeseksponering av dieseleksos (DICE)

1. Formål: Over 100 000 ansatte i Alberta blir utilsiktet utsatt for dieseleksos på jobb på grunn av utstrakt bruk av dieselmotorer i kjøretøy og maskiner som brukes i veibygging, lastebiltransport, skogbruk, oljeutvinning og mineralutvinning. Selv om luftovervåking av DE-eksponering finnes i noen yrkesmiljøer, avhenger overvåking av omgivelsesluft sterkt av surrogatmodeller og kan gi et forvrengt bilde av tidligere eksoseksponering. Det er derfor nødvendig med en klar eksponeringsgrense basert på bioovervåking for å beskytte arbeiderne tilstrekkelig.
2. Mål: Vår forskning tar sikte på å etablere sammenhengen mellom eksponeringskonsentrasjon og biologisk effekt som en hjelp til å bestemme referanseområder for akseptabel eksponering.

3. Hypoteser og mål:

   Hypotese 1: Inhalering av dieseleksos (DE) fremkaller en karakteristisk proteinproduksjon på en doseavhengig måte.

   Mål 1. Demonstrere, ved hjelp av en proteomisk analyse av serum og urin, en signatur som øker akutt som respons på en rekke yrkesrelevante DE-konsentrasjoner.

   Hypotese 2: DE-innånding øker konsentrasjonen av metabolitter av polyaromatiske hydrokarboner (PAH) i urin, på en doseavhengig måte.

   Mål 2. Fastslå omfanget av PAH-metabolitter som akkumuleres i urin etter akutt eksponering for en rekke yrkesrelevante DE-konsentrasjoner.

   Hypotese 3: DE-inhalasjon endrer luftveiens respons på en kontraktil stimulus, på en doseavhengig måte, og den endringen er assosiert med endringer i en kombinert proteomisk/PAH-metabolomisk signatur.

   Mål 3: Bestem dose-responshellingen til metakolin, som respons på en rekke yrkesrelevante DE-konsentrasjoner, og korreler endringer i denne helningen til endringer i proteiner og metabolitter.

   I tillegg tar vi sikte på å etablere forholdet mellom en rekke kontrollerte DE-eksponeringskonsentrasjoner og søvnkvalitet og pust i søvn gjennom delstudiekomponenten.

4. Berettigelse:

   Vårt arbeid vil informere beslutningstakere og interessenter i å lage evidensbaserte retningslinjer for å begrense yrkeseksponering av dieseleksos basert på relevant biologi.

5. Forskningsmetode:

   Dette er en rekkefølge-randomisert, dobbeltblindet, crossover-eksponeringsstudie for mennesker.

   Dette prosjektet tar sikte på å bestemme markører for DE-eksponering som kan brukes i en yrkesmessig setting. Derfor vil vi bruke en rekke yrkeseksponeringsnivåer for å kontekstualisere resultatene våre på en passende måte. For dette vil 20 friske deltakere bli eksponert for en kontrolltilstand og 3 forskjellige nivåer av DE-konsentrasjon, hver i en periode på 4 timer, i en randomisert rekkefølge. Hver eksponering vil bli adskilt med en utvaskingsperiode på to uker. Nivåene blir DE titrert til 20, 50 og 150 ug/m3 PM2,5, og kontrolleksponeringen vil være filtrert luft (FA).

   Deltakerne vil gjennomgå en metakolin-utfordring og vil gi urin- og blodprøver før og etter eksponering for å analysere lungefunksjon og biologiske responser.

   Hvis deltakerne samtykker til deltakelse i søvnunderstudien, vil de få tilleggsspørreskjemaer under besøket angående søvnkvaliteten. Deltakerne vil få en Alice NightOne søvnmonitor og instruksjoner om hvordan utstyret skal betjenes. Søvnmonitoren kobles til av deltakeren hjemme når de skal sove, etter en eksponering, og vil overvåke søvnmønsteret deres for den natten.

6. Statistisk analyse:

Først vil endringene i kliniske parametere (metacholin PC20 og doseresponshelling) og serumblodproteinoverflod mellom pre- og post-eksponering bli bestemt. Disse 'delta'-verdiene vil bli statistisk sammenlignet på tvers av eksponeringer ved bruk av lineære blandede effekter-modeller ved bruk av R-program, som skissert i våre tidligere publikasjoner fra lignende utformede protokoller fra vår gruppe. Verdier på p<0,05 vil bli vurdert som signifikante gjennomgående, med justeringer for flere sammenligninger. Selv om utvaskingsperioden på 2 uker er ment å minimere sannsynligheten for overføringseffekter, vil vi formelt vurdere dette ved å inkludere en term for rekkefølge av eksponeringer i modellene.

Analyser for søvnkomponenten vil bli utført ved sykehuset i Ottawa og vil bli fullført gjennom en lineær eller logistisk blandede effektmodell, alt ettersom ved bruk av R-programmet. Lignende metoder som data samlet inn fra hovedstudien. Datatolking vil bli fullført gjennom en programvarealgoritme på den lokale serveren.