Atezolizumab + Cabozantinib hos patienter med metastaserad, refraktär pankreascancer

Inklusionskriterier:

1. Steg IV pankreatisk adenokarcinom, bekräftad av histologi eller cytologi.
2. Klinisk och/eller radiografisk progression av och/eller intolerans mot och/eller olämplighet för behandling med minst ett av följande: en fluoropyrimidin- eller gemcitabinbaserad kemoterapibehandlingsregimer
3. Radiografiskt mätbar sjukdom genom responsevalueringskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST 1.1). Bilder (MRT eller CT-skanning) måste göras inom två veckor före behandlingsstart.
4. Ålder ≥ 18 år
5. Patienter som utvecklas med adjuvant behandling och utvecklar metastaserande sjukdom inom < 6 månader efter adjuvant behandling kommer att anses ha en tidigare behandlingslinje och kan vara berättigade i väntan på att patienten uppfyller alla andra inklusions-/exklusionskriterier.

6. Adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dos av studiebehandling:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
   2. Antal vita blodkroppar ≥ 2500/µL inklusive lymfocytantal ≥ 500/µL.
   3. Trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusion.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x övre normalgränsen (ULN) med följande undantag:

      Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation:

      Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Honor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g
7. Ingen kliniskt signifikant hypertoni enligt behandlande läkare eller om hypertoni, adekvat kontroll med antihypertensiva
8. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening
9. ECOG-prestandastatus ≤ 1
10. Återställd till baslinjen eller till CTCAE v5.0 ≤ behandlingsrelaterad toxicitet av grad 1 från tidigare terapier
11. Minst två veckor sedan sista dos av tidigare behandling
12. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
13. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år) -ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha en serumfollikelstimulerande (FSH) nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet. Obs: Dokumentation kan omfatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats.
14. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med cabozantinib.
2. Tidigare behandling med atezolizumab och/eller annan PD-1/PDL-1 checkpoint-hämmare.
3. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
4. Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
5. Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
6. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

7. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

   1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
   2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.

8. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a) Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.

   ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

   iv. Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #6) i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen.

   b) Gastrointestinala (GI) störningar inklusive sådana som är förknippade med hög risk för perforering eller fistelbildning: i. Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.

   ii. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

   iii. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

9. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
10. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
11. Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl.
12. Historik av leptomeningeal sjukdom

13. Okontrollerad tumörrelaterad smärta

    1. Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
    2. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
    3. Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.

14. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer

    a) Patienter med innestående katetrar är tillåtna.

15. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

16. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga III för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

    1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
    2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.
    3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    i. Utslag måste täcka < 10 % av kroppsytan ii. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider iii. Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

17. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

    a) Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

18. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling med följande undantag:

    1. Urinvägsinfektion
    2. HCV på aktiv behandling

19. Patienter med SARS-COV-2-infektioner med följande undantag:

    a) Återhämtning från aktiva symtom 30 dagar före behandlingsstart.

20. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller ett känt positivt test för tuberkulos på grund av tuberkulosinfektion.

21. Andra kliniskt signifikanta störningar som bedöms av utredaren, som skulle utesluta säker studiedeltagande.

    1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
22. Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

23. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen [lägg till referens för Fridericia-formeln].

    Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

24. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfa-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

    1. Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredaren har erhållit bekräftelse.
    2. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
26. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
27. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
28. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandling inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
29. Oförmåga att svälja tabletter.
30. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
31. Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.