Atezolizumab + Cabozantinib chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique réfractaire

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome pancréatique de stade IV, confirmé par histologie ou cytologie.
2. Progression clinique et/ou radiographique et/ou intolérance et/ou inéligibilité au traitement par au moins l'un des éléments suivants : une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine ou de gemcitabine
3. Maladie mesurable par radiographie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1). Les images (IRM ou tomodensitométrie) doivent être réalisées dans les deux semaines précédant le début du traitement.
4. Âge ≥ 18 ans
5. Les patients qui progressent sous traitement adjuvant et développent une maladie métastatique dans les < 6 mois suivant le traitement adjuvant seront considérés comme ayant une ligne de traitement antérieure et peuvent être éligibles sous réserve que les sujets répondent à tous les autres critères d'inclusion/exclusion.

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
   2. Nombre de globules blancs ≥ 2 500/µL, y compris nombre de lymphocytes ≥ 500/µL.
   3. Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion.
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) avec les exceptions suivantes :

      Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN Patients avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN

   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire

   9. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

      Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72) Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g
7. Pas d'hypertension cliniquement significative selon le médecin traitant ou si hypertension, contrôle adéquat avec des antihypertenseurs
8. Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
9. Statut de performance ECOG ≤ 1
10. Rétablissement à la ligne de base ou à CTCAE v5.0 ≤ Grade 1 toxicité liée au traitement des traitements antérieurs
11. Au moins deux semaines depuis la dernière dose du traitement précédent
12. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
13. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Remarque : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par site d'étude.
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib.
2. Traitement antérieur par l'atezolizumab et/ou un autre inhibiteur du point de contrôle PD-1/PDL-1.
3. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
6. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

7. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
   2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.

8. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   a) Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.

   ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

   iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   iv. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 6) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

   b) Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : i. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.

   ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   iii. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

9. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
10. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
11. Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.
12. Antécédents de maladie leptoméningée

13. Douleur liée à la tumeur non contrôlée

    1. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
    2. Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
    3. Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

14. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes

    a) Les patients porteurs de cathéters à demeure sont autorisés.

15. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

16. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe III pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires), avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
    2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
    3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    je. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance iii. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

17. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

    a) Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

18. Infection active nécessitant un traitement systémique avec les exceptions suivantes :

    1. Infections des voies urinaires
    2. VHC sous traitement actif

19. Patients infectés par le SRAS-COV-2 avec les exceptions suivantes :

    a) Récupération des symptômes actifs 30 jours avant le début du traitement.

20. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou un test positif connu pour la tuberculose due à une infection tuberculeuse.

21. Autres troubles cliniquement significatifs, tels que jugés par l'investigateur, qui empêcheraient la participation à l'étude en toute sécurité.

    1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    3. Insuffisance hépatique modérée à sévère.
22. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

23. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].

    Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

24. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

25. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation de l'investigateur principal.
    2. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
26. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
27. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
28. Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
29. Incapacité à avaler des comprimés.
30. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
31. Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.