Атезолизумаб + кабозантиниб у пациентов с метастатическим рефрактерным раком поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Аденокарцинома поджелудочной железы IV стадии, подтвержденная гистологически или цитологически.
2. Клиническое и/или рентгенологическое прогрессирование и/или непереносимость и/или непригодность для лечения по крайней мере одним из следующих режимов химиотерапии на основе фторпиримидина или гемцитабина
3. Рентгенологически измеримое заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1). Изображения (МРТ или КТ) должны быть выполнены в течение двух недель до начала лечения.
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Пациенты, у которых прогрессирует адъювантная терапия и у которых развиваются метастазы в течение < 6 месяцев после адъювантной терапии, будут считаться получавшими одну предшествующую линию лечения и могут иметь право на участие до тех пор, пока субъект не будет соответствовать всем другим критериям включения/исключения.

6. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл, включая количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания.
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л).

   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН) со следующими исключениями:

      Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН

   6. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН).
   7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
   8. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН

   9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта:

      Мужчины: (140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72) Женщины: [(140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85

   10. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г
7. Отсутствие клинически значимой гипертензии по данным лечащего врача или, если гипертония, адекватный контроль антигипертензивными препаратами
8. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
9. Статус производительности ECOG ≤ 1
10. Восстановление до исходного уровня или до CTCAE v5.0 ≤ 1 степени токсичности, связанной с лечением, от предыдущей терапии
11. Не менее двух недель с момента последней дозы предшествующего лечения
12. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
13. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни по исследовательскому центру.
14. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение кабозантинибом.
2. Предварительное лечение атезолизумабом и/или другим ингибитором контрольной точки PD-1/PDL-1.
3. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
6. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

   1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.

8. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а) Сердечно-сосудистые нарушения: i. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

   II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

   III. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

   IV. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

   б) желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

   II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

   III. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

9. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
10. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
11. Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.
12. История лептоменингиальной болезни

13. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

    1. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
    2. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
    3. Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

14. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур

    а) Допускаются пациенты с постоянными катетерами.

15. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке >ВГН)

16. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении III), за следующими исключениями:

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
    3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    я. Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела ii. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности iii. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

17. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

    а) Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).

18. Активная инфекция, требующая системного лечения, за следующими исключениями:

    1. Инфекции мочевыводящих путей
    2. ВГС при активном лечении

19. Пациенты с инфекциями SARS-COV-2, за следующими исключениями:

    а) Восстановление от активных симптомов за 30 дней до начала лечения.

20. Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или болезнью, связанной с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный тест на туберкулез из-за туберкулезной инфекции.

21. Другие клинически значимые расстройства, по мнению исследователя, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    3. От умеренной до тяжелой степени печеночной недостаточности.
22. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

23. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата [добавить ссылку на формулу Фридериции].

    Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

24. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

25. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

    1. Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
    2. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
26. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
27. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
28. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
29. Невозможность проглотить таблетки.
30. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
31. Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.