Atezolizumab + Cabozantinib hos pasienter med metastatisk, refraktær kreft i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

1. Stadium IV pankreatisk adenokarsinom, bekreftet av histologi eller cytologi.
2. Klinisk og/eller radiografisk progresjon på og/eller intoleranse overfor og/eller manglende valgbarhet for behandling med minst ett av følgende: en fluoropyrimidin- eller gemcitabinbaserte kjemoterapibehandlingsregimer
3. Radiografisk målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST 1.1). Bilder (MR eller CT-skanning) må fullføres innen to uker før behandlingsstart.
4. Alder ≥ 18 år
5. Pasienter som utvikler seg med adjuvant behandling og utvikler metastatisk sykdom innen < 6 måneder etter adjuvant terapi vil bli ansett for å ha én tidligere behandlingslinje og kan være kvalifisert i påvente av at pasienten oppfyller alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier.

6. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
   2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/µL inkludert antall lymfocytter ≥ 500/µL.
   3. Blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak:

      Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALT ≤ 5 x ULN Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
7. Ingen klinisk signifikant hypertensjon ifølge behandlende lege eller hvis hypertensjon, tilstrekkelig kontroll med antihypertensiva
8. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening
9. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
10. Gjenopprettet til baseline eller til CTCAE v5.0 ≤ grad 1 behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere terapier
11. Minst to uker siden siste dose av tidligere behandling
12. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandling.
13. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen. Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested.
14. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib.
2. Tidligere behandling med atezolizumab og/eller annen PD-1/PDL-1 sjekkpunkthemmer.
3. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
4. Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelse) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
5. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
6. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

7. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

8. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   a) Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   iv. Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

   b) Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   iii. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

9. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
10. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
11. Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.
12. Historie om leptomeningeal sykdom

13. Ukontrollert tumorrelatert smerte

    1. Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt kur ved studiestart.
    2. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
    3. Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innmelding.

14. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer

    a) Pasienter med inneliggende katetre er tillatt.

15. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

16. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose (se vedlegg III for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

    1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
    2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
    3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    Jeg. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten ii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotens topikale kortikosteroider iii. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

    a) Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

18. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling med følgende unntak:

    1. Urinveisinfeksjon
    2. HCV på aktiv behandling

19. Pasienter med SARS-COV-2-infeksjoner med følgende unntak:

    a) Gjenoppretting fra aktive symptomer 30 dager før behandlingsstart.

20. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller en kjent positiv test for tuberkulose på grunn av tuberkuloseinfeksjon.

21. Andre klinisk signifikante lidelser som vurderes av etterforskeren, som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.
22. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

23. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen [legg til referanse for Fridericia-formel].

    Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet.

24. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

    1. Pasienter som mottok akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
    2. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
26. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
27. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
28. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandling. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
29. Manglende evne til å svelge tabletter.
30. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
31. Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.