Atezolizumab + Cabozantinib hos patienter med metastatisk, refraktær pancreascancer

Inklusionskriterier:

1. Stadie IV pancreas adenocarcinom, bekræftet af histologi eller cytologi.
2. Klinisk og/eller radiografisk progression af og/eller intolerance over for og/eller udeblivelse til behandling med mindst én af følgende: en fluoropyrimidin- eller gemcitabinbaseret kemoterapibehandlingsregimer
3. Radiografisk målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST 1.1). Billeder (MRI eller CT-scanning) skal udfyldes inden for to uger før behandlingsstart.
4. Alder ≥ 18 år
5. Patienter, som udvikler sig med adjuverende behandling og udvikler metastatisk sygdom inden for < 6 måneder efter adjuverende behandling, vil blive betragtet som havende én tidligere behandlingslinje og kan være kvalificerede, indtil forsøgspersonen opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier.

6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.
   2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL inklusive lymfocyttal ≥ 500/µL.
   3. Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion.
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelser:

      Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALT ≤ 5 x ULN Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
7. Ingen klinisk signifikant hypertension ifølge behandlende læge, eller hvis hypertension, tilstrækkelig kontrol med antihypertensiva
8. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
9. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
10. Gendannet til baseline eller til CTCAE v5.0 ≤ Grad 1 behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandlinger
11. Mindst to uger siden sidste dosis af tidligere behandling
12. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
13. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen. Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.
14. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med cabozantinib.
2. Forudgående behandling med atezolizumab og/eller anden PD-1/PDL-1 checkpoint-hæmmer.
3. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
5. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

7. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
   2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

8. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   a) Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

   iv. Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.

   b) Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   iii. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
10. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
11. Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.
12. Historie om leptomeningeal sygdom

13. Ukontrolleret tumorrelateret smerte

    1. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
    2. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
    3. Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

14. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer

    a) Patienter med indlagt katetre er tilladt.

15. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

16. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose (se bilag III for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

    1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
    3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    jeg. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen ii. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider iii. Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT) scanning

    a) Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

18. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling med følgende undtagelser:

    1. Urinvejsinfektioner
    2. HCV på aktiv behandling

19. Patienter med SARS-COV-2-infektioner med følgende undtagelser:

    a) Restitution fra aktive symptomer 30 dage før behandlingsstart.

20. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller en kendt positiv test for tuberkulose på grund af tuberkuloseinfektion.

21. Andre klinisk signifikante lidelser som vurderet af investigator, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    1. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    3. Moderat til svært nedsat leverfunktion.
22. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

23. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen [tilføj reference til Fridericia-formlen].

    Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

24. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk under immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

    1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
    2. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
26. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
27. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
28. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
29. Manglende evne til at sluge tabletter.
30. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
31. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.