Atetsolitsumabi + kabotsantinibi potilailla, joilla on metastasoitunut, tulehduksellinen haimasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. IV-vaiheen haiman adenokarsinooma, vahvistettu histologialla tai sytologialla.
2. Kliininen ja/tai radiografinen eteneminen ja/tai intoleranssi ja/tai kelpoisuus hoitoon vähintään yhdellä seuraavista: fluoripyrimidiiniin tai gemsitabiiniin perustuva kemoterapiahoito
3. Radiografisesti mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST 1.1). Kuvat (MRI tai CT-skannaus) on suoritettava kahden viikon kuluessa ennen hoidon aloittamista.
4. Ikä ≥ 18 vuotta
5. Potilaiden, jotka etenevät adjuvanttihoidossa ja joilla kehittyy metastaattinen sairaus < 6 kuukauden kuluessa adjuvanttihoidosta, katsotaan saaneen yksi aikaisempi hoitolinja, ja he voivat olla kelvollisia odottavaksi tutkittavaksi, joka täyttää kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit.

6. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka perustuu siihen, että kaikki seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.
   2. Valkosolujen määrä ≥ 2500/µL mukaan lukien lymfosyyttien määrä ≥ 500/µL.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 000/µL ilman verensiirtoa.
   4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) seuraavin poikkeuksin:

      Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALAT ≤ 5 x ULN Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3 x ULN).
   7. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN

   9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä:

      Miehet: (140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72) Naiset: [(140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g
7. Ei kliinisesti merkittävää verenpainetautia hoitavan lääkärin mukaan tai jos verenpainetauti, riittävä hallinta verenpainelääkkeillä
8. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa
9. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
10. Palautunut lähtötasoon tai CTCAE v5.0:aan ≤ Asteen 1 hoitoon liittyvä toksisuus aikaisemmista hoidoista
11. Vähintään kaksi viikkoa edellisen hoidon viimeisestä annoksesta
12. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa.
13. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden kuukautisten kuukautisvuoksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan (FSH) tason on oltava > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi. Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti.
14. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito kabosantinibillä.
2. Aiempi hoito atetsolitsumabilla ja/tai muulla PD-1/PDL-1-tarkistuspisteen estäjällä.
3. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
5. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
6. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.

7. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betriksabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

   1. Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
   2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.

8. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   a) Kardiovaskulaariset häiriöt: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.

   ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

   iii. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   iv. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #6) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   b) Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostusriski: i. Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.

   ii. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   iii. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

9. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
10. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
11. Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen.
12. Leptomeningeaalisen sairauden historia

13. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

    1. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
    2. Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
    3. Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista.

14. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä

    a) Potilaat, joilla on kestokatetri, ovat sallittuja.

15. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

16. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite III, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

    1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
    2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
    3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    i. Ihottuma tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta ii. Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja iii. Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana

17. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

    a) Aiemmat säteilykeuhkotulehdukset säteilykentällä (fibroosi) ovat sallittuja.

18. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa seuraavin poikkeuksin:

    1. Virtsatietulehdukset
    2. HCV aktiivisessa hoidossa

19. Potilaat, joilla on SARS-COV-2-infektio, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    a) Toipuminen aktiivisista oireista 30 päivää ennen hoidon aloittamista.

20. Tiedossa oleva infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) aiheuttaman sairauden kanssa tai tunnettu positiivinen tuberkuloositesti tuberkuloosiinfektiosta johtuvan tuberkuloosin varalta.

21. Muut tutkijan arvioimat kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    1. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    2. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.
22. Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

23. Korjattu QT-aika laskettuna Fridericia-kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta [lisää viite Fridericia-kaavaan].

    Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

24. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

25. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

    1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
    2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
26. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
27. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
28. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana 6 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
29. Kyvyttömyys niellä tabletteja.
30. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
31. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.