Atezolizumab + Cabozantinib en pacientes con cáncer de páncreas refractario metastásico

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de páncreas en estadio IV, confirmado por histología o citología.
2. Progresión clínica y/o radiográfica y/o intolerancia y/o inelegibilidad para el tratamiento con al menos uno de los siguientes: regímenes de tratamiento de quimioterapia basados ​​en fluoropirimidina o gemcitabina
3. Enfermedad medible radiográficamente por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1). Las imágenes (MRI o CT Scan) deben completarse dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento.
4. Edad ≥ 18 años
5. Se considerará que los pacientes que progresan con el tratamiento adyuvante y desarrollan enfermedad metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la terapia adyuvante tienen una línea de tratamiento previa y pueden ser elegibles hasta que el sujeto cumpla con todos los demás criterios de inclusión/exclusión.

6. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/µL, incluido el recuento de linfocitos ≥ 500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) con las siguientes excepciones:

      Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x ULN Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x el ULN del laboratorio

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:

      Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g
7. Sin hipertensión clínicamente significativa según médico tratante o si hipertensión control adecuado con antihipertensivos
8. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
9. Estado funcional ECOG ≤ 1
10. Toxicidad relacionada con el tratamiento recuperada a la línea de base o a CTCAE v5.0 ≤ Grado 1 de terapias anteriores
11. Al menos dos semanas desde la última dosis del tratamiento anterior
12. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
13. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevistas de antecedentes médicos por centro de estudio.
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib.
2. Tratamiento previo con atezolizumab y/u otro inhibidor del punto de control PD-1/PDL-1.
3. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Recibir cualquier tipo de terapia anticancerosa sistémica, citotóxica, biológica u otra (incluida la investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.

8. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   a) Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

   iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   IV. Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 6) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   b) Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   iii. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
11. Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.
12. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

13. Dolor relacionado con el tumor no controlado

    1. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
    2. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
    3. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

14. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes

    a) Se permiten pacientes con catéteres permanentes.

15. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN)

16. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice III para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    3. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    i. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal ii. La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia iii. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

17. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

    a) Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

18. Infección activa que requiere tratamiento sistémico con las siguientes excepciones:

    1. Infecciones del tracto urinario
    2. VHC en tratamiento activo

19. Pacientes con infecciones por SARS-COV-2 con las siguientes excepciones:

    a) Recuperación de los síntomas activos 30 días antes del inicio del tratamiento.

20. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o una prueba positiva conocida para la tuberculosis debido a la infección por tuberculosis.

21. Otros trastornos clínicamente significativos según lo considere el investigador, que impedirían la participación segura en el estudio.

    1. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    2. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    3. Insuficiencia hepática moderada a grave.
22. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

23. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [agregar referencia para la fórmula de Fridericia].

    Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

24. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio

25. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
    2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
26. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
27. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
28. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
29. Incapacidad para tragar tabletas.
30. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
31. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.