Atezolizumab + kabozantynib u pacjentów z przerzutowym, opornym na leczenie rakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Gruczolakorak trzustki w stadium IV, potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym.
2. Progresja kliniczna i/lub radiologiczna w leczeniu i/lub nietolerancji i/lub braku kwalifikacji do leczenia co najmniej jednym z następujących schematów chemioterapii opartych na fluoropirymidynie lub gemcytabinie
3. Choroba mierzalna radiologicznie według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST 1.1). Obrazy (MRI lub tomografia komputerowa) należy wykonać w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
4. Wiek ≥ 18 lat
5. Pacjenci, u których nastąpiła progresja w trakcie leczenia uzupełniającego i rozwinęła się choroba przerzutowa w ciągu < 6 miesięcy od leczenia uzupełniającego, zostaną uznani za pacjentów z jedną wcześniejszą linią leczenia i mogą kwalifikować się do badania w toku, spełniając wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.

6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl, w tym liczba limfocytów ≥ 500/µl.
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) z następującymi wyjątkami:

      Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN

   6. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej

   9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

      Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72) Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g
7. Brak klinicznie istotnego nadciśnienia zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego lub w przypadku nadciśnienia odpowiednia kontrola za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych
8. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
9. Stan sprawności ECOG ≤ 1
10. Powrót do stanu początkowego lub do CTCAE v5.0 ≤ stopnia 1 toksyczności związanej z leczeniem z wcześniejszych terapii
11. Co najmniej dwa tygodnie od ostatniej dawki wcześniejszego leczenia
12. Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
13. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego.
14. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
2. Wcześniejsze leczenie atezolizumabem i (lub) innym inhibitorem punktu kontrolnego PD-1/PDL-1.
3. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.

8. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   a) Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

   II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

   iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   iv. Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy są dopuszczani, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   b) Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Pacjent ma dowód naciekania nowotworu do przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.

   II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   iii. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
11. Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.
12. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

13. Niekontrolowany ból związany z guzem

    1. Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.
    2. Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
    3. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.

14. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu

    a) Pacjenci z cewnikami założonymi na stałe są dopuszczeni.

15. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

16. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Załączniku III), z następującymi wyjątkami:

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    I. Wysypka musi zajmować < 10% powierzchni ciała ii. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej mocy iii. Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

17. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

    a) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

18. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego z następującymi wyjątkami:

    1. Infekcje dróg moczowych
    2. HCV w trakcie aktywnego leczenia

19. Pacjenci z zakażeniem SARS-COV-2 z następującymi wyjątkami:

    a) Wyzdrowienie z aktywnych objawów 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.

20. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na gruźlicę z powodu zakażenia gruźlicą.

21. Inne istotne klinicznie zaburzenia uznane przez badacza, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

    1. Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości.
    2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    3. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby.
22. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

23. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].

    Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

24. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

25. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

    1. Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
26. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
27. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
28. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
29. Niemożność połknięcia tabletek.
30. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych.
31. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.