Atezolizumab + 卡博替尼治疗转移性、难治性胰腺癌患者

纳入标准：

1. IV 期胰腺癌，经组织学或细胞学证实。
2. 临床和/或影像学进展和/或不耐受和/或不适合接受以下至少一种治疗：基于氟嘧啶或吉西他滨的化疗治疗方案
3. 通过实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 进行放射学测量的疾病。 图像（MRI 或 CT 扫描）必须在治疗开始前两周内完成。
4. 年龄 ≥ 18 岁
5. 辅助治疗取得进展并在辅助治疗后 < 6 个月内发生转移性疾病的患者将被视为具有一种先前的治疗线，并且可能是符合所有其他纳入/排除标准的合格待决受试者。

6. 足够的器官和骨髓功能，基于在研究治疗药物首次给药前 14 天内满足以下所有实验室标准：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL，无粒细胞集落刺激因子支持。
   2. 白细胞计数 ≥ 2500/µL，包括淋巴细胞计数 ≥ 500/µL。
   3. 血小板 ≥ 100,000/µL 未输血。
   4. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升（≥ 90 克/升）。

   5. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)，但以下情况除外：

      有记录的肝转移患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN 有记录的肝或骨转移患者：ALP ≤ 5 x ULN

   6. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3 x ULN）。
   7. 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl
   8. (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x 实验室 ULN

   9. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min：

      男性：（140-年龄）x体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）女性：[（140-年龄）x体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）] × 0.85

   10. 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白 ≤ 1 g
7. 根据治疗医师的说法，没有临床上显着的高血压，或者如果有高血压，则可以通过抗高血压药物进行充分控制
8. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性
9. ECOG 体能状态 ≤ 1
10. 恢复到基线或 CTCAE v5.0 ≤ 先前治疗的 1 级治疗相关毒性
11. 自上一次治疗后至少两周
12. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 6 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗。
13. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久性绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为女性闭经 12 个月 > 45 岁- 没有其他生物或生理原因的年龄。 此外，< 55 岁的女性的血清卵泡刺激 (FSH) 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认绝经）。 注意：文件可能包括研究地点的病历审查、体检或病史访谈。
14. 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

1. 先前使用卡博替尼治疗。
2. 先前使用阿替利珠单抗和/或其他 PD-1/PDL-1 检查点抑制剂治疗。
3. 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
4. 在研究治疗首次给药前 2 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
5. 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗或 4 周内接受任何其他放射治疗。 在研究治疗的第一剂给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。

7. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

   1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
   2. 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。

8. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

   a) 心血管疾病： i.充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。

   二.未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

   三. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

   四.如果受试者稳定、无症状，并且在首次研究治疗前接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准#6）至少 1 周，则允许在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT 的受试者。

   b) 胃肠 (GI) 疾病，包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病： i. 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。

   二.研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

   三. 注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。

9. 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）。
10. 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
11. 病变侵犯或包裹任何主要血管。
12. 软脑膜病史

13. 不受控制的肿瘤相关疼痛

    1. 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗。
    2. 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。
    3. 无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛并伴有进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。

14. 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水

    a) 允许留置导尿管的患者。

15. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 >ULN）

16. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参见附录 III），但以下情况除外：

    1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
    2. 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
    3. 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    我。皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积 ii. 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部皮质类固醇 iii。 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

17. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据

    a) 允许有放射野放射性肺炎（纤维化）病史。

18. 需要全身治疗的活动性感染，但以下情况除外：

    1. 尿路感染
    2. HCV 积极治疗

19. 感染 SARS-COV-2 的患者，但以下情况除外：

    a) 在治疗开始前 30 天从活动症状中恢复。

20. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病的病史，或已知因结核病感染导致的结核病检测呈阳性。

21. 研究者认为会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

    1. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
    2. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
    3. 中度至重度肝功能损害。
22. 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

23. 在研究治疗首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 [添加 Fridericia 公式参考]。

    注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。

24. 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗

25. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，但以下情况除外：

    1. 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得首席研究员确认后有资格参加研究。
    2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
26. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
27. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
28. 怀孕或哺乳，或在研究治疗结束后 6 个月内在研究治疗期间怀孕。 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。
29. 无法吞咽药片。
30. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
31. 在研究治疗药物首次给药时出现任何其他活动性恶性肿瘤，或在研究治疗药物首次给药前 3 年内诊断出另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌癌症、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳房原位癌。