Atezolizumab + kabozantinib áttétes, refrakter hasnyálmirigyrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. IV. stádiumú hasnyálmirigy-adenokarcinóma, szövettani vagy citológiailag igazolt.
2. Klinikai és/vagy radiográfiai progresszió és/vagy intolerancia és/vagy kezelésre való alkalmatlanság a következők legalább egyikével: fluoropirimidin vagy gemcitabin alapú kemoterápiás kezelési rend
3. Radiográfiailag mérhető betegség a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST 1.1). A képeket (MRI vagy CT) a kezelés megkezdése előtt két héten belül el kell végezni.
4. Életkor ≥ 18 év
5. Azokat a betegeket, akiknél az adjuváns kezelés előrehalad, és az adjuváns kezelést követő 6 hónapon belül metasztatikus betegség alakul ki, egy korábbi kezelési vonalban részesültnek tekintjük, és jogosultak lehetnek az összes többi felvételi/kizárási kritériumnak megfelelő, függőben lévő alanyként.

6. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció az alábbi laboratóriumi kritériumok mindegyikének teljesítése alapján a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
   2. Fehérvérsejtszám ≥ 2500/µL, beleértve a limfocitaszámot ≥ 500/µL.
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/l).

   5. Az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN), a következő kivételekkel:

      Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 x ULN Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-kórban ≤ 3 x ULN).
   7. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa

   9. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

      Férfiak: (140 – életkor) x testtömeg (kg)/(szérumkreatinin [mg/dl] × 72) Nők: [(140 – életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g
7. Nincs klinikailag jelentős magas vérnyomás a kezelőorvos szerint, vagy ha magas vérnyomás, megfelelő kontroll vérnyomáscsökkentőkkel
8. Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor
9. ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
10. Visszaállt a kiindulási értékre vagy a CTCAE v5.0-ra ≤ 1. fokozatú kezeléssel összefüggő toxicitás a korábbi terápiákból
11. Legalább két héttel az előző kezelés utolsó adagja óta
12. A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizom) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 6 hónapig. tanulmányi kezelés.
13. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha a következő kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérumtüszőstimuláló (FSH) szintnek > 40 mIU/ml-nek kell lennie a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként.
14. Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kabozantinib kezelés.
2. Korábbi kezelés atezolizumabbal és/vagy más PD-1/PDL-1 ellenőrzőpont-gátlóval.
3. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
4. Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
5. Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelésből adódóan klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
6. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagjának beadásakor.

7. Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

   1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
   2. Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.

8. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

   a) Szív- és érrendszeri betegségek: i. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.

   ii. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

   iii. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

   iv. Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket (lásd a 6. kizárási kritériumot).

   b) Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak: i. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.

   ii. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

   iii. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

9. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.
10. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
11. Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.
12. Leptomeningealis betegség története

13. Kontrollálatlan daganatos fájdalom

    1. A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
    2. A palliatív sugárkezelésnek megfelelő tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.
    3. A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak a további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.

14. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites

    a) Tartós katéterrel rendelkező betegek megengedettek.

15. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

16. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (lásd a III. függeléket az autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek átfogóbb listájáért), a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
    2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
    3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    én. A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie ii. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség iii. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

17. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

    a) A sugárzónában előforduló sugárfertőzés (fibrózis) előfordulása megengedett.

18. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, a következő kivételekkel:

    1. Húgyúti fertőzések
    2. HCV aktív kezelés alatt

19. SARS-COV-2 fertőzésben szenvedő betegek, a következő kivételekkel:

    a) Az aktív tünetekből való felépülés 30 nappal a kezelés megkezdése előtt.

20. Humán immundeficiencia vírussal (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegség ismert kórtörténetében, vagy tuberkulózisfertőzés miatt ismert pozitív tuberkulózisteszt.

21. A vizsgáló által megítélt egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

    1. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    2. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    3. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás.
22. Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

23. A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül [a Fridericia képletre vonatkozó hivatkozás hozzáadása].

    Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

24. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

25. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a vizsgálatvezető megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
    2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
26. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
27. Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
28. Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül. A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
29. A tabletták lenyelésének képtelensége.
30. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
31. Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.