Atezolizumab + Cabozantinib bei Patienten mit metastasiertem, refraktärem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Pankreas-Adenokarzinom im Stadium IV, bestätigt durch Histologie oder Zytologie.
2. Klinische und/oder röntgenologische Progression und/oder Unverträglichkeit und/oder Ungeeignetheit für eine Behandlung mit mindestens einem der Folgenden: Chemotherapie auf Fluoropyrimidin- oder Gemcitabinbasis
3. Radiografisch messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1). Bilder (MRT oder CT-Scan) müssen innerhalb von zwei Wochen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. Patienten, die unter der adjuvanten Behandlung Fortschritte machen und innerhalb von < 6 Monaten nach der adjuvanten Therapie eine metastasierende Erkrankung entwickeln, werden als Patienten mit einer vorherigen Behandlungslinie betrachtet und können in Frage kommen, solange der Patient alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt.

6. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung.
   2. Leukozytenzahl ≥ 2500/µl, einschließlich Lymphozytenzahl ≥ 500/µl.
   3. Blutplättchen ≥ 100.000/µL ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgenden Ausnahmen:

      Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors

   9. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

      Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72) Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g
7. Keine klinisch signifikante Hypertonie laut behandelndem Arzt oder bei Hypertonie angemessene Kontrolle mit Antihypertonika
8. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
9. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
10. Erholung auf den Ausgangswert oder auf CTCAE v5.0 ≤ Grad 1 behandlungsbedingte Toxizität von früheren Therapien
11. Mindestens zwei Wochen seit der letzten Dosis einer vorherigen Behandlung
12. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung.
13. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienstandort umfassen.
14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
2. Vorbehandlung mit Atezolizumab und/oder anderen PD-1/PDL-1-Checkpoint-Inhibitoren.
3. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

7. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
   2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.

8. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   a) Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

   ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

   iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   iv. Probanden mit einer Diagnose von zufälliger, subsegmentaler LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden.

   b) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

   ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   iii. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

9. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
11. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.
12. Geschichte der leptomeningealen Krankheit

13. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

    1. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.
    2. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
    3. Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

14. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert

    a) Patienten mit Verweilkathetern sind erlaubt.

15. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium >ULN)

16. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder multiple Sklerose (siehe Anhang III für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
    2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
    3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    ich. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken ii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide iii. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

17. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

    a) Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

18. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Harnwegsinfektion
    2. HCV unter aktiver Behandlung

19. Patienten mit SARS-COV-2-Infektionen mit folgenden Ausnahmen:

    a) Erholung von aktiven Symptomen 30 Tage vor Behandlungsbeginn.

20. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) verbundenen Krankheit oder ein bekannter positiver Test auf Tuberkulose aufgrund einer Tuberkuloseinfektion.

21. Andere klinisch signifikante Störungen, wie vom Prüfarzt erachtet, die eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würden.

    1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung.
22. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

23. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

24. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

25. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt.
    2. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
26. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
27. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
28. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.
29. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
30. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
31. Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.