転移性難治性膵臓癌患者におけるアテゾリズマブ + カボザンチニブ

包含基準:

1. 組織学または細胞診によって確認されたステージ IV の膵臓腺癌。
2. -臨床的および/または放射線学的進行および/または不耐性および/または不適格 以下の少なくとも1つによる治療：フルオロピリミジンまたはゲムシタビンベースの化学療法治療レジメン
3. -固形腫瘍バージョン1.1（RECIST 1.1）の応答評価基準によるX線撮影で測定可能な疾患。 画像（MRIまたはCTスキャン）は、治療開始の2週間前までに完成させる必要があります。
4. 18歳以上
5. アジュバント治療で進行し、アジュバント治療から 6 か月以内に転移性疾患を発症した患者は、前治療ラインが 1 つあると見なされ、他のすべての包含/除外基準を満たす保留中の対象として適格である可能性があります。

6. -研究治療の初回投与前14日以内に以下の検査基準をすべて満たすことに基づく、適切な臓器および骨髄機能：

   1. -好中球絶対数 (ANC) が 1500/μL 以上で、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし。
   2. 白血球数が 2500/μL 以上、リンパ球数が 500/μL 以上。
   3. 輸血なしで血小板≧100,000/μL。
   4. ヘモグロビン≧9g/dL（≧90g/L）。

   5. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤2.5 x正常上限（ULN）以下の例外：

      肝転移が記録されている患者: AST および ALT ≤ 5 x ULN 肝転移または骨転移が記録されている患者: ALP ≤ 5 x ULN

   6. -総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート病の被験者の場合≤3 x ULN）。
   7. 血清アルブミン≧2.8g/dl
   8. -（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.3 x検査室ULN

   9. -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはCockcroft-Gault方程式を使用した計算クレアチニンクリアランス≥40 mL /分：

      男性：(140-年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン[mg/dL]×72) 女性：[(140-年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン[mg/dL]×72)] ×0.85

   10. 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク ≤ 1 g
7. -治療する医師による臨床的に重大な高血圧がない、または高血圧の場合は、降圧薬による適切なコントロール
8. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性
9. -ECOGパフォーマンスステータス≤1
10. -ベースラインまたは CTCAE v5.0 ≤ グレード 1 の治療に関連する以前の治療による毒性に回復
11. 前の治療の最後の投与から少なくとも2週間
12. 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後6か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。治療を研究します。
13. 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性被験者は、次の基準のいずれかが満たされない限り、出産の可能性があると見なされます: 文書化された永続的な不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術) または文書化された閉経後の状態 (45 歳以上の女性における 12 か月の無月経として定義される) -他の生物学的または生理学的原因がない場合の年齢。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために、血清卵胞刺激 (FSH) レベルが 40 mIU/mL を超えている必要があります)。 注：文書化には、医療記録のレビュー、健康診断、または研究施設による病歴インタビューが含まれる場合があります。
14. -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲

除外基準:

1. -カボザンチニブによる前治療。
2. -アテゾリズマブおよび/または他のPD-1 / PDL-1チェックポイント阻害剤による以前の治療。
3. -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
4. -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間。
5. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
6. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または主要な後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している手術（例えば、脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

7. クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

   1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
   2. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。

8. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

   a) 心血管障害: i.うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。

   ii. -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。

   iii. -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。

   iv。 6 か月以内に偶発的、サブセグメント PE または DVT と診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の初回投与前に少なくとも 1 週間、安定した用量の許可された抗凝固薬 (除外基準 #6 を参照) で治療されている場合に許可されます。

   b) 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸 (GI) 障害: i. -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。

   ii. -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

   iii. 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、試験治療の初回投与前に確認する必要があります。

9. -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 試験治療の初回投与前の12週間以内。
10. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
11. 主要な血管に浸潤または包囲する病変。
12. 軟髄膜疾患の病歴

13. コントロールされていない腫瘍関連の痛み

    1. 鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。
    2. 症状のある病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 最低限必要な回復期間はありません。
    3. さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、登録前に局所領域療法を適切に検討する必要があります。

14. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要

    a) 留置カテーテルを使用している患者は許可されます。

15. コントロール不良または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または補正血清カルシウム > ULN）

16. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症 (自己免疫疾患と免疫不全のより包括的なリストについては、付録 III を参照してください)。 ただし、次の例外があります。

    1. 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
    2. インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
    3. 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

    私。発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります ii. 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみを必要とする ｉｉｉ． -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または過去12か月以内の高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない

17. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

    a) 放射線照射野における放射線肺炎（線維症）の病歴が認められる。

18. -以下の例外を除いて、全身治療を必要とする活動性感染症：

    1. 尿路感染症
    2. アクティブ治療中のHCV

19. 以下の例外を除いて、SARS-COV-2感染症の患者：

    a) 治療開始の 30 日前の活動的な症状からの回復。

20. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の既知の感染歴、または結核感染による結核の既知の陽性検査。

21. -治験責任医師が判断したその他の臨床的に重要な障害で、安全な研究への参加が妨げられる。

    1. 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
    2. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。
    3. 中等度から重度の肝障害。
22. -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

23. 研究治療の初回投与前14日以内に、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超える[フリデリシア式の参照を追加]。

    注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を決定します。

24. -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方） 開始前の研究治療

25. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療：

    1. 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、主任研究者の確認が得られた後に研究に適格です。
    2. ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
26. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
27. -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症
28. -妊娠中または授乳中、または研究中の妊娠の意図 研究治療の最終投与後6か月以内。 -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。
29. 錠剤を飲み込めない。
30. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
31. -研究治療の初回投与時または別の悪性腫瘍の診断時の他の悪性腫瘍 活性治療を必要とする研究治療の初回投与前3年以内、ただし、基底細胞または扁平上皮細胞など、明らかに治癒した局所的に治癒可能な癌を除くがん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん。