Utvärdering av en multimodal strategi för tidig diagnos av män med hög genetisk risk för prostatacancer (HRPCa-II) (HRPCa-II)

Ärftlig prostatacancer (HPC) har definierats av strikta kliniska kriterier och representerar 5 % av alla nydiagnostiserade prostatacancer (PC). Ärftlig predisposition för PC bestäms också genetiskt av närvaron av en skadlig mutation av DNA-reparationsgener relaterade till bröst-/äggstockscancer (BRCA2, BRCA1, ATM,...) eller av PC-specifika varianter (HOXB13 och 8q24-CASC19).

Enligt typologi av genetisk risk, predisposition exponeras för en tidigare ålder för debut eller en mer aggressiv form av sjukdomen, vilket ökar risken för dödsfall i denna cancer.

För närvarande valideras onormal digital rektalundersökning (DRE) och PSA-nivå över 4ng/ml som en indikation för att utföra en MRT och prostatabiopsier för att fastställa PC-diagnos i dess frekventa sporadiska form. Rekommendationer för hantering och minskning av PC-risk med tidig screening dyker just upp för BRCA2-mutationsbärare.

De opåverkade släktingarna från dessa HPC-familjer och bärarna av dessa mutationer löper potentiellt högre risk för PC och behöver en dedikerad screeningprocedur.

Detta projekt bygger på vår erfarenhet och resultaten från den internationella IMPACT-studien.

Vår studie kommer att jämföra denna PC-screeningstrategi baserad på ett årligt PSA-test och en klinisk undersökning med en strategi som även inkluderar en årlig multiparametrisk MRT (mpMRI). Faktum är att PROMIS-studien har visat att mpMRI är mycket effektivt för att upptäcka aggressiv PC (känslighet: 93%) och kan identifiera PC hos män med lågt PSA-värde. Detta projekt kommer att uppskatta fördelarna och olägenheterna för att utöka mpMRI hos opåverkade män med BRCA2-mutation och potentiellt till alla opåverkade män som uppfyller kriterierna för en ärftlig predisposition. Det bör göra det möjligt att diagnostisera PC på ett mer botande stadium och att fastställa nationella rekommendationer för hantering av män med hög genetisk risk för PC användbara i klinisk rutin, beroende på typologin för den genetiska risken.

De senaste franska nationella rekommendationerna (HAS "Haute Autorité de Santé" 2012) när det gäller systematisk screening för prostatacancer inkluderar faktiskt inte män med hög genetisk risk. När det gäller populationer av män med hög risk, indikerar HAS att det i det nuvarande kunskapsläget för det första inte är tillräckligt att identifiera grupper av män med högre risk att utveckla prostatacancer för att motivera screening; och för det andra att inga vetenskapliga bevis har hittats som motiverar screening för prostatacancer genom att analysera PSA i manliga populationer som anses löpa högre risk för prostatacancer. Men dessa rekommendationer publicerades innan resultaten från IMPACT-studien.

Studien fokuserar på 880 opåverkade män med hög genetisk risk för PC: 440 opåverkade män som bär BRCA2-mutationen, och även 440 opåverkade män som är medlemmar i ärftliga PC-familjer med en oidentifierad mutation eller bärare av en mutation av en annan gen som predisponerar för PC.

Deltagarna undersöks i förväg av utredarna bland deltagarnas filer som redan följs av urologi- och/eller onkogenetiska avdelningen. Potentiella deltagare i studien har redan identifierats eftersom de bär på BRCA2-mutationen eller är medlemmar i ärftliga PC-familjer med en oidentifierad mutation eller bärare av en mutation av en annan gen som predisponerar för PC. Screenade deltagare erbjuds att delta i studien av urologen eller onkogenetikern, under ett konsultationsbesök som utgör inklusionsbesöket.

Efter inklusionsbesöket genomgår deltagarna årliga uppföljande konsultationsbesök, som i standardvården, under 3 år.

Varje uppföljningsbesök består av:

• en urologisk konsultation (klinisk undersökning (DRE) och PSA-test)
• en MR-undersökning Den urologiska konsultationen och MR-undersökningen schemaläggs från ett år till ett annat av urologen.

Radiologer utför MRT, tolkar MRT enligt PIRADS-V2-klassificeringen och organiserar den anonyma exporten av MRT för centraliserad granskning inom 15 dagar efter MRT-undersökningen. En av de tre referenta expertradiologerna utför granskningen av MR-bilderna inom en vecka. I händelse av oenighet mellan de lokala tolkningarna och experttolkningarna görs en tredje granskning av en av de två andra referensexpertradiologerna för att avsluta. Vid oenighet mellan de två expertradiologerna övervägs den högsta PIRADS-V2.

Vid onormal DRE eller PSA > 3ng/ml eller PIRADS-V2 > 2 på mpMRI, måste en prostatabiopsi utföras som vid rutinvård. Deltagaren fortsätter att följas av utredaren tills resultaten av biopsi erhålls:

• Om PC diagnostiseras från biopsier, gör referentpatologen vid det kliniska centret en standardiserad rapport över den patologiska analysen av de diagnostiska biopsierna och organiserar anonym export av skannade diabilder för centraliserad granskning. Två expertpatologer, medan de är blinda för kliniska, biologiska och radiologiska data, utför den centraliserade granskningen av positiva biopsier i slutet av studien. Patologisk analys av prostatabiopsi bedöms enligt nationell referens med hjälp av International Society of Urological Pathology (ISUP) poängsättning. Deltagaren lämnar sedan studien i förtid och datumet för för tidigt avbrytande är biopsidatumet.
• Om biopsi är negativ förblir deltagaren inskriven i studien och fortsätter sin årliga uppföljning.

Resultatet av studien ska jämföras med interimsresultaten från IMPACT-studien som erhållits efter 3 års screening (DRE & PSA-test) på icke-påverkade män som bär eller inte har BRCA2-mutation.