Screening av vuxna med fetma för att minska hjärtsviktshändelser (SCOR(hf)E)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING

Prevalensen av fetma (kroppsmassaindex (BMI) ≥30 kg/m2) hos vuxna holländska ökade till 14,2 % 2020. I Rotterdam är denna andel ännu högre. Fetma är starkt förknippat med hjärt-kärlsjukdomar, särskilt hjärtsvikt (HF). Opublicerade data från vår forskargrupp visar att 20 % av patienter med fetma utan känd hjärtsjukdom som utvärderas för bariatrisk screening, uppfyller de diagnostiska kriterierna för HF. HF är ett allvarligt tillstånd med betydande sjuklighet och dödlighet. Nederländska sjukvårdsutgifter för HF är höga (för närvarande över en halv miljard euro per år), och de flesta av dessa utgifter görs inom sjukhusvård, vilket understryker vikten av förebyggande. Förutom själva fetman är förekomsten av andra HF-riskfaktorer som diabetes (20 %) och högt blodtryck (30 %) hög hos överviktiga vuxna.

Det finns ingen aktiv screening för HF eller dess riskfaktorer hos vuxna med fetma i Nederländerna. HF hos personer med fetma förblir ofta oupptäckt under en relativt lång tid, eftersom symtomen hänförs till fetman och inte till eventuell HF. Som ett resultat av detta söker individer sent hjälp för redan avancerad HF. Screening kan avslöja HF-riskfaktorer eller en HF-diagnos. Tidig behandlingsstart kommer att förbättra prognosen, både vad gäller livskvalitet och sjuklighet och dödlighet.

MÅL

Huvudsaklig forskningsfråga: förbättrar aktiv screening i primärvården för HF eller dess riskfaktorer hos vuxna med fetma resultatet, definierat som en lägre prevalens av en kombinerad endpoint av LV-dysfunktion och/eller HF-inläggning?

Hypotes:

Primärvårdsscreening för tidiga tecken på HF hos patienter med fetma utan känd hjärtsjukdom är effektiv, både vad gäller kliniska utfallsmått och kostnadseffektivitet. Screening leder till en lägre prevalens av LV-dysfunktion och HF efter ett års uppföljning på grund av påbörjad behandling av HF och riskfaktorer för HF identifierade vid screeningtillfället.

Huvudmål:

Att undersöka om aktiv screening för tidiga tecken på HF och dess riskfaktorer hos vuxna med fetma utan känd hjärtsjukdom förbättrar det kliniska resultatet.

Underfrågor:

1. Vilken är prevalensen av oupptäckt HF hos vuxna med fetma som deltar i ett CLI-program, som identifierats vid baslinjen genom aktiv screening?
2. Vilken är prevalensen av oupptäckta riskfaktorer för HF (t.ex. hypertoni, diabetes) hos vuxna med fetma som deltar i ett CLI-program, som identifierats vid baslinjen genom aktiv screening?
3. Vilka är, förutom själva fetman, riskfaktorer för att ha HF vid baslinjen hos vuxna med fetma som deltar i ett CLI-program?
4. Leder aktiv screening för tidiga tecken på HF och dess riskfaktorer hos vuxna med fetma utan känd hjärtsjukdom som deltar i ett CLI-program till en bättre livskvalitet jämfört med standardvård vid 1 års uppföljning?
5. Leder aktiv screening för tidiga tecken på HF och dess riskfaktorer hos vuxna med fetma utan känd hjärtsjukdom som deltar i ett CLI-program till förbättring av dyspné (NYHA-klassificering) vid 1 års uppföljning hos screenade patienter med HF vid tidpunkten för screening ?
6. Drivs effekten av det studerade screeningprogrammet av behandling av riskfaktorer för HF hos screenade vuxna utan HF vid screeningtillfället, eller av behandling av HF hos vuxna med diagnosticerad HF vid screeningtillfället?
7. Är det studerade screeningprogrammet för vuxna med fetma kostnadseffektivt jämfört med vanlig vård av vuxna med fetma som deltar i ett CLI-program i Nederländerna?

STUDERA DESIGN

SCOR(hf)E är en utredardriven, inte blindad, randomiserad kontrollerad överlägsenhetsprövning.

Under två år kommer prospektiv inkludering av 468 patienter med fetma, i åldern 45 år och äldre, utan en historia av hjärtsjukdom, att äga rum vid 3 organisationer av en CLI-intervention. Försökspersoner kommer att randomiseras 1:1 till antingen en aktiv screening för HF eller en fortsättning av standardvård (en vaksam väntepolicy; dessa personer kommer inte att genomgå några utredningar vid baslinjen).

Försökspersoner som randomiserats till screening för HF kommer att utvärderas med anamnes, fysisk undersökning, EKG, blodprov och ekokardiogram. Screening kan avslöja ytterligare HF-riskfaktorer som högt blodtryck eller diabetes som kommer att behandlas och följas enligt riktlinjerna. Patienterna kommer att få lämpliga livsstilsråd. Patienter med HF-diagnos kommer att remitteras till kardiolog och behandlas enligt riktlinjerna.

Hypotesen för studien är att ett års behandling av den delmängd av screenade patienter med HF- eller HF-riskfaktorer som identifierats vid tidpunkten för screening, kommer att leda till en lägre prevalens av LV-dysfunktion och akuta HF-inläggningar (studiens huvudsakliga effektmått) i interventionsgruppen (patienterna som genomgick HF-screeningen) kontra kontrollgruppen. Efter ett år kommer ekokardiografi att utföras i alla ämnen, både i interventions- och standardvårdsgruppen. Asymtomatisk LV-dysfunktion (bedömd med ekokardiografi) valdes som en komponent i den primära effektmåttet eftersom den speglar en förhöjd riskstatus, specifikt till den senare utvecklingen av HF. Förekomst av HF kommer att definieras som HF-symtom som har krävt akut sjukhusinläggning.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK

Provstorleksberäkning Uppföljningstid och beräkning av provstorlek baseras delvis på resultat från STOP-HF-studien. Denna studie uppnådde sitt primära effektmått, som visade en minskning av LV-dysfunktion och/eller HF-inläggningar från 8,7 % till 5,3 % genom ett screeningprogram med BNP.

Beräknad effektstorlek:

Utredarna kommer att använda global longitudinell töjning (GLS), en ekokardiografisk parameter som är klart mer känslig för LV-dysfunktion än de parametrar som användes i den tidigare nämnda STOP-HF-studien. I vår CARDIOBESE-studie hade 26 % av patienterna med fetma utan känd HF och som inte uppfyllde kriterierna för LV-dysfunktion av STOP-HF signifikant minskad GLS (används för närvarande som ett kriterium för HF-diagnos). En försiktig uppskattning skulle vara att ett år efter screening kommer denna andel att minska till 19 % på grund av effekten av behandling av patienter med HF eller riskfaktorer för HF. Dessutom, eftersom utredarna kan använda förbättrade behandlingsalternativ som utvecklats under det senaste decenniet, förväntas effekten av screeningen vara större än i STOP-HF.

I STOP-HF inträffade akut HF-inläggning hos 2,1 % av deltagarna i kontrollgruppen mot 1,0 % av interventionsgruppen.

Beräkning av provstorlek (tvåsvansad, med α=0,05 och en effektnivå på 80%) baserat på den tidigare nämnda uppskattade effektstorleken:

andel av det primära effektmåttet i kontrollgruppen 36,8 % (26 % (minskad GLS) + 8,7 % (uppfyller kriterierna för LV-dysfunktion av STOP-HF) + 2,1 % (akuta HF-inläggningar)), andel av primär endpoint i interventionsgruppen 24,0 % (19 % (minskad GLS) +4,0 % (uppfyller kriterierna för LV-dysfunktion av STOP-HF; effekten av screeningen förväntas vara större än i STOP-HF eftersom utredarna kan använda förbättrade behandlingsalternativ) + 1,0 % (akuta HF-inläggningar): urvalsstorlek på 199 per grupp.

Uttag av studiedeltagande förväntas vara maximalt 5 %. Därför kommer utredarna att omfatta 420 försökspersoner.

RANDOMISERING, BLINDERING OCH BEHANDLINGSFÖRDELNING

Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas en screening för HF eller vanlig vård (1:1). För tilldelning kommer en datorgenererad blockrandomiseringssekvens att användas, stratifierad av deltagande CLI-övningar. En oberoende läkare från Franciscus Gasthuis & Vlietland kommer att extrahera randomiseringsschemat från ett elektroniskt randomiseringsverktyg och skicka koderna i förseglade, sekventiellt numrerade, ogenomskinliga kuvert till de deltagande praktikerna.

STUDIEPROCEDURER

Deltagare som randomiserats till standardvård kommer inte att genomgå några test relaterade till studien vid baslinjen.

Deltagare som randomiserats till en screening för HF kommer att få en tid på antingen Franciscus Gasthuis & Vlietlands sjukhus eller Star-shl diagnostiskt center, beroende på deltagarens önskemål. Här kommer anamnes och fysisk undersökning att göras, blodprov tas och EKG och ekokardiogram tas.

Diagnos av HF kommer att baseras på gällande riktlinjer. När HF diagnostiseras kommer patienten att remitteras till en kardiolog vid Franciscus Gasthuis & Vlietland. Vid tillfälliga fynd, såsom förhöjt blodsocker eller högt blodtryck, remitteras patienter till sin allmänläkare för uppföljning och behandling vid behov.

Efter 1 års uppföljning kommer båda deltagare som randomiserats till standardvård och till screening för HF att kontaktas för att bedöma den kombinerade primära endpointen av LV-dysfunktion och/eller en akut HF-inläggning. Deltagarna kommer att tillfrågas om de har haft en oplanerad sjukhusinläggning för HF. Om så är fallet kommer information att begäras från det aktuella sjukhuset. En gemensam panel bestående av tre kardiologer kommer att utvärdera fynden och resultaten av alla diagnostiska tester som ägde rum under antagningen. Bedömning av diagnoser av en panel av läkare är en accepterad referensstandard för utvärdering av HF, för vilken en verklig referensstandard saknas. Om panelen inte når konsensus kommer ett majoritetsbeslut att räknas. Dessutom kommer ett ekokardiogram att förvärvas hos alla deltagare, återigen på antingen Franciscus Gasthuis & Vlietlands sjukhus eller Star-shl diagnostikcenter. Slutligen kommer deltagarna att ombes fylla i HR-QoL med EQ-5D-5L frågeformuläret och OBESI-Q frågeformuläret.

STATISTISK ANALYS

Alla analyser kommer att utföras på intention-to-treat-basis. Fördelningarna av variabler kommer att testas för normalitet med Shapiro-Wilk-testet. Signifikanströskeln kommer att definieras som P <0,05 och alla tester är 2-sidiga.

Saknade data kommer att hanteras med hjälp av multipel imputering med kedjade ekvationer med 10 imputationer och 10 iterationer per imputation. Prediktiv medelvärdesmatchning kommer att användas för alla variabler.

Primär studieparameter Skillnaden i prevalens av LV-dysfunktion och HF mellan interventionsgruppen och kontrollgruppen kommer att analyseras med hjälp av logistisk regressionsmodellering.

Sekundära studieparametrar

• (delfråga 1 och 2) Prevalensen av HF och/eller oupptäckta riskfaktorer för HF som identifierats genom aktiv screening kommer att beskrivas som en procentandel av den totala screenade populationen (interventionsgruppen).
• (delfråga 3) HF-prevalens kommer att presenteras stratifierad efter kön, ålder (tertiler), BMI (tertiler), midjemått (tertiler), diabetes, hypertoni och obstruktiv sömnapné. Utredarna kommer också att tillhandahålla beskrivande statistik (parametrar som nämns i föregående mening) över försökspersonerna i interventionsgruppen med HF kontra utan HF vid baslinjen. Skillnader mellan grupperna i ålder, BMI och midjemått kommer att testas med hjälp av oberoende t-tester vid normalfördelning eller Mann-Whitney-U-tester vid icke-normalitet. Skillnader i % män, diabetes, högt blodtryck och obstruktiv sömnapné kommer att testas med Chi-square-tester.
• (delfråga 4) Resultaten av HR-QoL-enkäten kommer att jämföras mellan interventions- och standardvårdsgrupperna, med hjälp av oberoende t-test eller Mann-Whitney-U-test för de totala poängen, och Chi-kvadrat-test för subskalorna.
• (delfråga 5) Chi Square-testet kommer att användas på screenade patienter med HF vid tidpunkten för screening, för att jämföra NYHA-klassificering vid baslinje och uppföljning.