Screening van volwassenen met obesitas om hartfalen te verminderen (SCOR(hf)E)

INLEIDING EN RATIONALE

De prevalentie van obesitas (body mass index (BMI) ≥30 kg/m2) onder Nederlandse volwassenen is in 2020 gestegen naar 14,2%. In Rotterdam ligt dit percentage nog hoger. Obesitas is sterk geassocieerd met hart- en vaatziekten, vooral hartfalen (HF). Niet-gepubliceerde gegevens van onze onderzoeksgroep laten zien dat 20% van de proefpersonen met obesitas zonder bekende hartziekte die worden geëvalueerd voor bariatrische screening, voldoen aan de diagnostische criteria voor HF. HF is een ernstige aandoening met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. De Nederlandse gezondheidszorguitgaven voor HF zijn hoog (momenteel ruim een ​​half miljard euro per jaar), en het grootste deel van deze uitgaven wordt gedaan in de ziekenhuiszorg, wat het belang van preventie onderstreept. Afgezien van de obesitas zelf is de prevalentie van andere HF-risicofactoren zoals diabetes (20%) en hypertensie (30%) hoog bij zwaarlijvige volwassenen.

Er bestaat in Nederland geen actieve screening op HF of de risicofactoren ervan bij volwassenen met obesitas. HF bij mensen met obesitas blijft vaak relatief lang onopgemerkt, omdat de symptomen worden toegeschreven aan de obesitas en niet aan mogelijk HF. Als gevolg hiervan zoeken individuen laat hulp voor reeds gevorderde HF. Screening kan HF-risicofactoren of een HF-diagnose aan het licht brengen. Vroegtijdige start van de behandeling zal de prognose verbeteren, zowel wat betreft de kwaliteit van leven als de morbiditeit en mortaliteit.

DOELSTELLINGEN

Hoofdonderzoeksvraag: verbetert actieve screening in de eerstelijnszorg op HF of de risicofactoren ervan bij volwassenen met obesitas de uitkomst, gedefinieerd als een lagere prevalentie van een gecombineerd eindpunt van LV disfunctie en/of HF opname?

Hypothese:

Eerstelijnsscreening op vroege tekenen van HF bij patiënten met obesitas zonder bekende hartziekte is effectief, zowel in termen van klinische uitkomstmaten als kosteneffectiviteit. Screening leidt tot een lagere prevalentie van LV-dysfunctie en HF na één jaar follow-up vanwege het starten van de behandeling van HF en risicofactoren voor HF die zijn geïdentificeerd op het moment van screening.

Hoofddoel:

Onderzoeken of actieve screening op vroege tekenen van HF en de risicofactoren ervan bij volwassenen met obesitas zonder bekende hartziekte de klinische uitkomst verbetert.

Subvragen:

1. Wat is de prevalentie van onontdekt HF bij volwassenen met obesitas die deelnemen aan een CLI-programma, zoals geïdentificeerd bij baseline door actieve screening?
2. Wat is de prevalentie van onontdekte risicofactoren voor HF (bijv. hypertensie, diabetes) bij volwassenen met obesitas die deelnemen aan een CLI-programma, zoals geïdentificeerd bij aanvang door actieve screening?
3. Wat zijn, afgezien van de obesitas zelf, risicofactoren voor het hebben van HF bij baseline bij volwassenen met obesitas die deelnemen aan een CLI-programma?
4. Leidt actieve screening op vroege tekenen van HF en de risicofactoren ervan bij volwassenen met obesitas zonder bekende hartziekte die deelnemen aan een CLI-programma tot een betere levenskwaliteit in vergelijking met standaardzorg na 1 jaar follow-up?
5. Leidt actieve screening op vroege tekenen van HF en de risicofactoren ervan bij volwassenen met obesitas zonder bekende hartziekte die deelnemen aan een CLI-programma tot verbetering van kortademigheid (NYHA-classificatie) na 1 jaar follow-up bij gescreende patiënten met HF op het moment van screening? ?
6. Wordt het effect van het onderzochte screeningsprogramma bepaald door behandeling van risicofactoren voor HF bij gescreende volwassenen zonder HF op het moment van screening, of door behandeling van HF bij volwassenen met gediagnosticeerde HF op het moment van screening?
7. Is het onderzochte screeningsprogramma bij volwassenen met obesitas kosteneffectief in vergelijking met de gebruikelijke zorg voor volwassenen met obesitas die deelnemen aan een CLI-programma in Nederland?

STUDIEONTWERP

SCOR(hf)E is een door onderzoekers aangestuurd, niet-geblindeerd, gerandomiseerd gecontroleerd superioriteitsonderzoek.

Gedurende twee jaar zal prospectieve inclusie plaatsvinden van 468 proefpersonen met obesitas, van 45 jaar en ouder, zonder een voorgeschiedenis van hartziekten, bij 3 organisaties van een CLI-interventie. Proefpersonen zullen 1:1 worden gerandomiseerd naar ofwel een actieve screening op HF ofwel een voortzetting van de standaardzorg (een waakzaam wachtbeleid; deze mensen zullen bij aanvang geen enkel onderzoek ondergaan).

Onderwerpen die gerandomiseerd zijn voor screening op HF zullen worden geëvalueerd met behulp van anamnese, lichamelijk onderzoek, een ECG, bloedonderzoek en een echocardiogram. Screening kan aanvullende HF-risicofactoren aan het licht brengen, zoals hypertensie of diabetes, die volgens de richtlijnen zullen worden behandeld en gevolgd. Patiënten krijgen passend leefstijladvies. Patiënten met een HF-diagnose worden doorverwezen naar een cardioloog en behandeld volgens de richtlijnen.

De hypothese van de studie is dat één jaar behandeling van de subgroep van gescreende patiënten met HF of HF-risicofactoren geïdentificeerd op het moment van screening, zal leiden tot een lagere prevalentie van LV-disfunctie en acute HF-opnames (het belangrijkste eindpunt van de studie) in de interventiegroep (de patiënten die de HF-screening ondergingen) versus de controlegroep. Na één jaar zal bij alle proefpersonen, zowel in de interventie- als in de standaardzorggroep, echocardiografie worden uitgevoerd. Asymptomatische LV-disfunctie (beoordeeld met echocardiografie) werd gekozen als een component van het primaire eindpunt, omdat dit een verhoogde risicostatus weerspiegelt, specifiek voor de latere ontwikkeling van HF. Aanwezigheid van HF zal worden gedefinieerd als HF-symptomen waarvoor een spoedopname in het ziekenhuis nodig was.

BEREKENING VAN DE MONSTERGROOTTE

Berekening van de steekproefomvang De follow-uptijd en de berekening van de steekproefomvang zijn gedeeltelijk gebaseerd op bevindingen uit de STOP-HF-studie. Deze studie voldeed aan haar primaire eindpunt, waarbij een vermindering van LV-dysfunctie en/of HF-opnames werd aangetoond van 8,7% naar 5,3% door een screeningprogramma waarbij gebruik werd gemaakt van BNP.

Geschatte effectgrootte:

De onderzoekers zullen gebruik maken van global longitudinale strain (GLS), een echocardiografische parameter die duidelijk gevoeliger is voor LV-disfunctie dan de parameters die in de eerder genoemde STOP-HF-studie zijn gebruikt. In onze CARDIOBESE-studie had 26% van de patiënten met obesitas zonder bekend HF én die niet voldeden aan de criteria van LV-disfunctie van STOP-HF, een significant verminderde GLS (momenteel gebruikt als criterium voor HF-diagnose). Een conservatieve schatting zou zijn dat dit aandeel een jaar na screening zal worden teruggebracht tot 19% vanwege het effect van de behandeling van patiënten met HF of risicofactoren voor HF. Omdat de onderzoekers gebruik kunnen maken van verbeterde behandelingsopties die de afgelopen tien jaar zijn ontwikkeld, wordt verwacht dat het effect van de screening groter zal zijn dan bij STOP-HF.

In STOP-HF vond acute HF-opname plaats bij 2,1% van de deelnemers in de controlegroep versus 1,0% van de interventiegroep.

Berekening van de steekproefomvang (tweezijdig, met α=0,05 en een powerniveau van 80%) op basis van de bovengenoemde geschatte effectgrootte:

aandeel van het primaire eindpunt in de controlegroep 36,8% (26% (verminderde GLS) + 8,7% (voldoet aan de criteria van LV disfunctie van STOP-HF) + 2,1% (acute HF opnames)), aandeel van het primaire eindpunt in de interventiegroep 24,0% (19% (verminderde GLS) +4,0% (voldoet aan de criteria van LV-disfunctie van STOP-HF; het effect van de screening zal naar verwachting groter zijn dan bij STOP-HF omdat de onderzoekers verbeterde behandelingsopties kunnen gebruiken) + 1,0% (acute HF-opnames): steekproefgrootte van 199 per groep.

De terugtrekking van de studiedeelname zal naar verwachting maximaal 5% bedragen. Daarom zullen de onderzoekers 420 proefpersonen omvatten.

RANDOMISATIE, VERBLINDING EN BEHANDELINGSTOEWIJZING

Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een screening op HF of gebruikelijke zorg (1:1). Voor de toewijzing zal een door de computer gegenereerde blokrandomisatiereeks worden gebruikt, gestratificeerd op basis van de deelnemende CLI-praktijk. Een onafhankelijke arts van Franciscus Gasthuis & Vlietland haalt het randomisatieschema uit een elektronische randomisatietool en stuurt de codes in verzegelde, opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige enveloppen naar de deelnemende praktijken.

STUDIEPROCEDURES

Deelnemers die gerandomiseerd zijn naar standaardzorg zullen bij aanvang geen tests ondergaan die verband houden met het onderzoek.

Deelnemers die gerandomiseerd zijn voor een screening op HF krijgen een afspraak in het Franciscus Gasthuis & Vlietland ziekenhuis of het Star-shl diagnostisch centrum, afhankelijk van de voorkeur van de deelnemer. Hier wordt een anamnese en lichamelijk onderzoek gedaan, wordt er bloed afgenomen en wordt er een ECG en echocardiogram gemaakt.

De diagnose van HF zal gebaseerd zijn op de huidige richtlijnen. Wanneer HF wordt vastgesteld, wordt de patiënt doorverwezen naar een cardioloog van het Franciscus Gasthuis & Vlietland. Wanneer er sprake is van nevenbevindingen, zoals een verhoogde bloedglucose of hoge bloeddruk, worden patiënten indien nodig doorverwezen naar hun huisarts voor opvolging en behandeling.

Na 1 jaar follow-up zullen beide deelnemers, gerandomiseerd naar standaardzorg en naar screening op HF, benaderd worden om het gecombineerde primaire eindpunt van LV disfunctie en/of een acute HF opname te beoordelen. Aan de deelnemers wordt gevraagd of zij een ongeplande ziekenhuisopname hebben gehad vanwege HF. Als dit het geval is, wordt er informatie opgevraagd bij het betreffende ziekenhuis. Een gezamenlijk panel bestaande uit drie cardiologen beoordeelt de bevindingen en resultaten van alle diagnostische onderzoeken die tijdens de opname hebben plaatsgevonden. Beoordeling van diagnoses door een panel van artsen is een geaccepteerde referentiestandaard voor de evaluatie van HF, waarvoor een echte referentiestandaard ontbreekt. Indien het panel geen consensus bereikt, geldt een meerderheidsbesluit. Ook zal bij alle deelnemers een echocardiogram worden gemaakt, wederom in het Franciscus Gasthuis & Vlietland ziekenhuis of het Star-shl diagnostisch centrum. Ten slotte wordt aan de deelnemers gevraagd om de HR-QoL in te vullen met de EQ-5D-5L-vragenlijst en de OBESI-Q-vragenlijst.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle analyses zullen worden uitgevoerd op een ‘intention-to-treat’-basis. De verdelingen van variabelen zullen op normaliteit worden getest met de Shapiro-Wilk-test. De significantiedrempel wordt gedefinieerd als P <0,05 en alle tests zijn tweezijdig.

Ontbrekende gegevens zullen worden afgehandeld met behulp van meervoudige imputatie met geketende vergelijkingen met 10 imputaties en 10 iteraties per imputatie. Voor alle variabelen zal voorspellende gemiddelde matching worden gebruikt.

Primaire onderzoeksparameter Het verschil in prevalentie van LV disfunctie en HF tussen de interventiegroep en de controlegroep zal worden geanalyseerd met behulp van logistische regressiemodellering.

Secundaire studieparameters

• (deelvraag 1 en 2) De prevalentie van HF en/of onontdekte risicofactoren voor HF zoals geïdentificeerd door actieve screening zal worden beschreven als een percentage van de totale gescreende populatie (de interventiegroep).
• (subvraag 3) De prevalentie van HF zal gestratificeerd worden weergegeven naar geslacht, leeftijd (tertielen), BMI (tertielen), tailleomtrek (tertielen), diabetes, hypertensie en obstructieve slaapapneu. Ook zullen de onderzoekers beschrijvende statistieken verschaffen (parameters genoemd in de vorige zin) van de proefpersonen in de interventiegroep met HF versus zonder HF bij baseline. Verschillen tussen de groepen in leeftijd, BMI en tailleomtrek zullen worden getest met behulp van onafhankelijke t-tests in geval van normale verdeling of Mann-Whitney-U-tests in geval van niet-normaliteit. Verschillen in % mannen, diabetes, hypertensie en obstructieve slaapapneu zullen worden getest met Chi-kwadraattesten.
• (subvraag 4) De bevindingen van de HR-QoL-vragenlijst zullen worden vergeleken tussen de interventie- en standaardzorggroepen, met behulp van een onafhankelijke t-test of Mann-Whitney-U-test voor de totaalscores, en Chi-kwadraattests voor de subschalen.
• (deelvraag 5) De Chi Square-test zal worden gebruikt bij gescreende patiënten met HF op het moment van screening, om de NYHA-classificatie bij aanvang en follow-up te vergelijken.