Screening degli adulti con obesità per ridurre gli eventi di insufficienza cardiaca (SCOR(hf)E)

INTRODUZIONE E MOTIVAZIONE

La prevalenza dell’obesità (indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m2) negli adulti olandesi è aumentata al 14,2% nel 2020. A Rotterdam questa percentuale è ancora più alta. L’obesità è fortemente associata alle malattie cardiovascolari, in particolare all’insufficienza cardiaca (HF). Dati non pubblicati del nostro gruppo di ricerca mostrano che il 20% dei soggetti con obesità senza malattia cardiaca nota valutati per lo screening bariatrico soddisfano i criteri diagnostici per lo scompenso cardiaco. Lo scompenso cardiaco è una condizione grave con significativa morbilità e mortalità. La spesa sanitaria olandese per lo scompenso cardiaco è elevata (attualmente oltre mezzo miliardo di euro all’anno) e la maggior parte di questa spesa è destinata alle cure ospedaliere, sottolineando l’importanza della prevenzione. A parte l’obesità in sé, la prevalenza di altri fattori di rischio di scompenso cardiaco come il diabete (20%) e l’ipertensione (30%) è elevata negli adulti obesi.

Nei Paesi Bassi non esiste uno screening attivo per lo scompenso cardiaco o i suoi fattori di rischio negli adulti obesi. Lo scompenso cardiaco nelle persone obese spesso rimane inosservato per un tempo relativamente lungo, poiché i sintomi vengono attribuiti all'obesità e non ad un possibile scompenso cardiaco. Di conseguenza, le persone cercano aiuto tardi per uno scompenso cardiaco già avanzato. Lo screening può rivelare fattori di rischio per scompenso cardiaco o una diagnosi di scompenso cardiaco. L’inizio precoce del trattamento migliorerà la prognosi, sia in termini di qualità della vita che di morbilità e mortalità.

OBIETTIVI

Domanda principale della ricerca: lo screening attivo nell’assistenza primaria per lo scompenso cardiaco o i suoi fattori di rischio negli adulti con obesità migliora l’esito, definito come una minore prevalenza di un endpoint combinato di disfunzione ventricolare sinistra e/o ricovero per scompenso cardiaco?

Ipotesi:

Lo screening di assistenza primaria per i primi segni di scompenso cardiaco nei pazienti con obesità senza malattie cardiache note è efficace, sia in termini di misure di risultato clinico che di rapporto costo-efficacia. Lo screening porta a una minore prevalenza di disfunzione ventricolare sinistra e scompenso cardiaco dopo un anno di follow-up a causa dell'inizio del trattamento dello scompenso cardiaco e dei fattori di rischio per lo scompenso cardiaco identificati al momento dello screening.

Obiettivo primario:

Studiare se lo screening attivo per i segni precoci di scompenso cardiaco e i suoi fattori di rischio negli adulti con obesità senza malattie cardiache note migliora i risultati clinici.

Sotto-domande:

1. Qual è la prevalenza di scompenso cardiaco non scoperto negli adulti con obesità che partecipano a un programma CLI, come identificato al basale dallo screening attivo?
2. Qual è la prevalenza dei fattori di rischio non ancora scoperti per lo scompenso cardiaco (ad es. ipertensione, diabete) negli adulti con obesità che partecipano a un programma CLI, come identificato al basale dallo screening attivo?
3. Quali sono, a parte l’obesità stessa, i fattori di rischio per avere uno scompenso cardiaco al basale negli adulti con obesità che partecipano a un programma CLI?
4. Lo screening attivo per i primi segni di scompenso cardiaco e i suoi fattori di rischio negli adulti con obesità senza malattie cardiache note che partecipano a un programma CLI porta a una migliore qualità della vita rispetto alle cure standard al follow-up di 1 anno?
5. Lo screening attivo per i segni precoci di scompenso cardiaco e i suoi fattori di rischio negli adulti con obesità senza malattia cardiaca nota che partecipano a un programma CLI porta a un miglioramento della dispnea (classificazione NYHA) al follow-up di 1 anno nei pazienti sottoposti a screening con scompenso cardiaco al momento dello screening? ?
6. L’effetto del programma di screening studiato è guidato dal trattamento dei fattori di rischio per lo scompenso cardiaco negli adulti sottoposti a screening senza scompenso cardiaco al momento dello screening, o dal trattamento dello scompenso cardiaco negli adulti con scompenso cardiaco diagnosticato al momento dello screening?
7. Il programma di screening studiato negli adulti con obesità è economicamente vantaggioso rispetto alla cura abituale degli adulti con obesità che partecipano a un programma CLI nei Paesi Bassi?

PROGETTAZIONE DI STUDIO

SCOR(hf)E è uno studio di superiorità controllato, randomizzato, non in cieco, guidato dallo sperimentatore.

Nel corso di due anni, l'inclusione prospettica di 468 soggetti con obesità, di età pari o superiore a 45 anni, senza storia di malattie cardiache, avrà luogo presso 3 organizzazioni di intervento CLI. I soggetti verranno randomizzati 1:1 a uno screening attivo per l'insufficienza cardiaca o alla continuazione delle cure standard (una vigile politica di attesa; queste persone non saranno sottoposte ad alcuna indagine al basale).

I soggetti randomizzati allo screening per scompenso cardiaco verranno valutati utilizzando l'anamnesi, l'esame fisico, un ECG, esami del sangue ed un ecocardiogramma. Lo screening può rivelare ulteriori fattori di rischio per lo scompenso cardiaco, come l'ipertensione o il diabete, che verranno trattati e seguiti secondo le linee guida. Ai pazienti verranno forniti consigli appropriati sullo stile di vita. I pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco verranno indirizzati a un cardiologo e trattati secondo le linee guida.

L'ipotesi dello studio è che un anno di trattamento del sottogruppo di pazienti sottoposti a screening con scompenso cardiaco o fattori di rischio per scompenso cardiaco identificati al momento dello screening, porterà a una minore prevalenza di disfunzione ventricolare sinistra e ricoveri per scompenso cardiaco acuto (l'endpoint principale dello studio) nei pazienti il gruppo di intervento (i pazienti sottoposti allo screening HF) rispetto al gruppo di controllo. Dopo un anno, l'ecocardiografia verrà eseguita in tutti i soggetti, sia nel gruppo di intervento che in quello di terapia standard. La disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (valutata con l'ecocardiografia) è stata scelta come componente dell'endpoint primario in quanto riflette uno stato di rischio elevato, in particolare per il successivo sviluppo di scompenso cardiaco. La presenza di scompenso cardiaco sarà definita come sintomi di scompenso cardiaco che hanno richiesto un ricovero ospedaliero di emergenza.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Calcolo della dimensione del campione Il tempo di follow-up e il calcolo della dimensione del campione si basano in parte sui risultati dello studio STOP-HF. Questo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando una riduzione della disfunzione ventricolare sinistra e/o dei ricoveri per scompenso cardiaco dall'8,7% al 5,3% mediante un programma di screening utilizzando BNP.

Dimensione dell'effetto stimata:

I ricercatori utilizzeranno la deformazione longitudinale globale (GLS), un parametro ecocardiografico chiaramente più sensibile per la disfunzione ventricolare sinistra rispetto ai parametri utilizzati nel già citato studio STOP-HF. Nel nostro studio CARDIOBESE, il 26% dei pazienti con obesità senza scompenso cardiaco noto e che non soddisfacevano i criteri di disfunzione ventricolare sinistra dello STOP-HF, avevano un GLS significativamente ridotto (attualmente utilizzato come criterio per la diagnosi di scompenso cardiaco). Una stima conservativa sarebbe che un anno dopo lo screening, questa percentuale sarà ridotta al 19% a causa dell'effetto del trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco o dei fattori di rischio per lo scompenso cardiaco. Inoltre, poiché i ricercatori possono utilizzare opzioni terapeutiche migliorate sviluppate durante l'ultimo decennio, si prevede che l'effetto dello screening sarà maggiore rispetto allo STOP-HF.

Nello STOP-HF, il ricovero per scompenso acuto si è verificato nel 2,1% dei partecipanti nel gruppo di controllo rispetto all'1,0% del gruppo di intervento.

Calcolo della dimensione del campione (a due code, utilizzando α=0,05 e un livello di potenza dell'80%) in base alla dimensione dell'effetto stimata sopra menzionata:

percentuale dell'endpoint primario nel gruppo di controllo 36,8% (26% (diminuzione del GLS) + 8,7% (che soddisfa i criteri di disfunzione ventricolare sinistra dello STOP-HF) + 2,1% (ricoveri per insufficienza cardiaca acuta)), proporzione dell'endpoint primario nel gruppo di intervento 24,0% (19% (diminuzione del GLS) +4,0% (che soddisfa i criteri di disfunzione ventricolare sinistra dello STOP-HF; si prevede che l'effetto dello screening sarà maggiore rispetto allo STOP-HF poiché gli sperimentatori possono utilizzare opzioni terapeutiche migliorate) + 1,0% (ricoveri per HF acuto): dimensione del campione di 199 a gruppo.

Si prevede che il ritiro dalla partecipazione allo studio sarà massimo del 5%. Pertanto, i ricercatori includeranno 420 soggetti.

RANDOMIZZAZIONE, ACCECAMENTO E ASSEGNAZIONE DEL TRATTAMENTO

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a uno screening per scompenso cardiaco o cure abituali (1: 1). Per l'assegnazione verrà utilizzata una sequenza di randomizzazione a blocchi generata dal computer, stratificata in base alla pratica CLI partecipante. Un medico indipendente di Franciscus Gasthuis & Vlietland estrarrà il programma di randomizzazione da uno strumento di randomizzazione elettronico e invierà i codici in buste opache sigillate, numerate in sequenza agli studi partecipanti.

PROCEDURE DI STUDIO

I partecipanti randomizzati alle cure standard non saranno sottoposti ad alcun test relativo allo studio al basale.

I partecipanti randomizzati a uno screening per insufficienza cardiaca riceveranno un appuntamento presso l'ospedale Franciscus Gasthuis & Vlietland o il centro diagnostico Star-shl, in base alla preferenza del partecipante. Qui verrà eseguita l'anamnesi e l'esame fisico, verranno prelevati campioni di sangue e verranno acquisiti un ECG e un ecocardiogramma.

La diagnosi di scompenso cardiaco si baserà sulle attuali linee guida. Quando viene diagnosticato uno scompenso cardiaco, il paziente verrà indirizzato a un cardiologo del Franciscus Gasthuis & Vlietland. Quando si riscontrano risultati incidentali, come aumento della glicemia o ipertensione, i pazienti verranno indirizzati al proprio medico di famiglia per il follow-up e il trattamento quando necessario.

Dopo 1 anno di follow-up, entrambi i partecipanti randomizzati alle cure standard e allo screening per insufficienza cardiaca verranno contattati per valutare l'endpoint primario combinato di disfunzione ventricolare sinistra e/o ricovero per insufficienza cardiaca acuta. Ai partecipanti verrà chiesto se hanno avuto un ricovero ospedaliero non pianificato per HF. In tal caso verranno richieste informazioni all'ospedale in questione. Un comitato congiunto composto da tre cardiologi valuterà i reperti e i risultati di tutti gli accertamenti diagnostici svolti durante il ricovero. L'assegnazione della diagnosi da parte di un gruppo di medici è uno standard di riferimento accettato per la valutazione dello scompenso cardiaco, per il quale manca un vero standard di riferimento. Nel caso in cui il comitato non raggiunga il consenso, varrà la decisione a maggioranza. Inoltre, in tutti i partecipanti verrà acquisito un ecocardiogramma, sempre presso l'ospedale Franciscus Gasthuis & Vlietland o il centro diagnostico Star-shl. Infine, ai partecipanti verrà chiesto di compilare l'HR-QoL con il questionario EQ-5D-5L e il questionario OBESI-Q.

ANALISI STATISTICA

Tutte le analisi saranno effettuate su base "intention-to-treat". La normalità delle distribuzioni delle variabili sarà verificata mediante il test di Shapiro-Wilk. La soglia di significatività sarà definita come P <0,05 e tutti i test sono a 2 code.

I dati mancanti verranno gestiti utilizzando imputazioni multiple con equazioni concatenate con 10 imputazioni e 10 iterazioni per imputazione. Per tutte le variabili verrà utilizzata la corrispondenza media predittiva.

Parametro primario dello studio La differenza nella prevalenza della disfunzione ventricolare sinistra e dell'insufficienza cardiaca tra il gruppo di intervento e il gruppo di controllo sarà analizzata utilizzando un modello di regressione logistica.

Parametri dello studio secondario

• (sottodomande 1 e 2) La prevalenza di HF e/o fattori di rischio per HF non scoperti identificati dallo screening attivo sarà descritta come percentuale della popolazione totale sottoposta a screening (il gruppo di intervento).
• (sottodomanda 3) La prevalenza di scompenso cardiaco sarà presentata stratificata per sesso, età (tertile), BMI (tertile), circonferenza vita (tertile), diabete, ipertensione e apnea ostruttiva del sonno. Inoltre, i ricercatori forniranno statistiche descrittive (parametri menzionati nella frase precedente) dei soggetti nel gruppo di intervento con HF rispetto a senza HF al basale. Le differenze tra i gruppi in termini di età, BMI e circonferenza vita saranno testate utilizzando test t indipendenti in caso di distribuzione normale o test Mann-Whitney-U in caso di non normalità. Le differenze in % maschile, diabete, ipertensione e apnea ostruttiva del sonno saranno testate con test Chi-quadrato.
• (sottodomanda 4) I risultati del questionario HR-QoL saranno confrontati tra i gruppi di intervento e di terapia standard, utilizzando il test t indipendente o il test Mann-Whitney-U per i punteggi totali e i test Chi quadrato per le sottoscale.
• (sottodomanda 5) Il test Chi Quadrato verrà utilizzato nei pazienti sottoposti a screening con scompenso cardiaco al momento dello screening, per confrontare la classificazione NYHA al basale e al follow-up.