Screening dospělých s obezitou ke snížení počtu případů srdečního selhání (SCOR(hf)E)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

Prevalence obezity (index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2) u dospělých Nizozemců vzrostla v roce 2020 na 14,2 %. V Rotterdamu je toto procento ještě vyšší. Obezita je silně spojena s kardiovaskulárním onemocněním, zejména srdečním selháním (HF). Nepublikovaná data naší výzkumné skupiny ukazují, že 20 % pacientů s obezitou bez známého srdečního onemocnění, kteří jsou hodnoceni pro bariatrický screening, splňují diagnostická kritéria pro SS. HF je závažný stav s významnou morbiditou a mortalitou. Nizozemské výdaje na zdravotní péči pro SS jsou vysoké (v současnosti přes půl miliardy eur ročně) a většina těchto výdajů je vynaložena na nemocniční péči, což podtrhuje důležitost prevence. Kromě obezity samotné je u obézních dospělých vysoká prevalence dalších rizikových faktorů srdečního selhání, jako je diabetes (20 %) a hypertenze (30 %).

V Nizozemsku neexistuje žádný aktivní screening srdečního selhání nebo jeho rizikových faktorů u dospělých s obezitou. HF u lidí s obezitou často zůstává po relativně dlouhou dobu nezjištěno, protože symptomy jsou připisovány obezitě a ne možnému HF. V důsledku toho jednotlivci hledají pomoc pozdě pro již pokročilé HF. Screening může odhalit rizikové faktory srdečního selhání nebo diagnózu srdečního selhání. Včasné zahájení léčby zlepší prognózu, a to jak z hlediska kvality života, tak morbidity a mortality.

CÍLE

Hlavní výzkumná otázka: zlepšuje aktivní screening v primární péči pro srdeční selhání nebo jeho rizikové faktory u dospělých s obezitou výsledek, definovaný jako nižší prevalence kombinovaného cílového parametru dysfunkce LK a/nebo přijetí srdečního selhání?

Hypotéza:

Screening primární péče na časné známky srdečního selhání u pacientů s obezitou bez známého srdečního onemocnění je účinný, a to jak z hlediska měření klinických výsledků, tak z hlediska nákladové efektivity. Screening vede k nižší prevalenci dysfunkce LK a srdečního selhání po jednom roce sledování v důsledku zahájení léčby srdečního selhání a rizikových faktorů pro srdeční selhání zjištěných v době screeningu.

Primární cíl:

Zkoumat, zda aktivní screening časných příznaků srdečního selhání a jeho rizikových faktorů u dospělých s obezitou bez známého srdečního onemocnění zlepšuje klinický výsledek.

Dílčí otázky:

1. Jaká je prevalence neobjeveného srdečního selhání u dospělých s obezitou účastnících se programu CLI, jak bylo zjištěno na začátku aktivním screeningem?
2. Jaká je prevalence neobjevených rizikových faktorů pro srdeční selhání (např. hypertenze, diabetes) u dospělých s obezitou účastnících se programu CLI, jak bylo zjištěno na začátku aktivním screeningem?
3. Jaké jsou, kromě obezity samotné, rizikové faktory srdečního selhání na začátku u dospělých s obezitou účastnících se programu CLI?
4. Vede aktivní screening časných příznaků srdečního selhání a jeho rizikových faktorů u dospělých s obezitou bez známého srdečního onemocnění účastnících se programu CLI k lepší kvalitě života ve srovnání se standardní péčí při jednoročním sledování?
5. Vede aktivní screening časných příznaků srdečního selhání a jeho rizikových faktorů u dospělých s obezitou bez známého srdečního onemocnění, kteří se účastní programu CLI, ke zlepšení dušnosti (klasifikace NYHA) po 1 roce sledování u pacientů se screeningem se srdečním selháním v době screeningu ?
6. Je účinek studovaného screeningového programu řízen léčbou rizikových faktorů pro SS u screenovaných dospělých bez SS v době screeningu nebo léčbou HF u dospělých s diagnostikovaným SS v době screeningu?
7. Je studovaný screeningový program u dospělých s obezitou nákladově efektivní ve srovnání s běžnou péčí o dospělé s obezitou, kteří se účastní programu CLI v Nizozemsku?

STUDOVAT DESIGN

SCOR(hf)E je nezaslepená randomizovaná kontrolovaná studie nadřazenosti řízená vyšetřovatelem.

Během dvou let proběhne ve 3 organizacích intervence CLI prospektivní zařazení 468 osob s obezitou ve věku 45 let a více bez anamnézy srdečního onemocnění. Subjekty budou randomizovány v poměru 1:1 buď k aktivnímu screeningu srdečního selhání, nebo k pokračování standardní péče (politika bdělého vyčkávání; tito lidé nebudou na začátku podstupovat žádné vyšetření).

Subjekty randomizované do screeningu na srdeční selhání budou hodnoceny pomocí anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG, krevních testů a echokardiogramu. Screening může odhalit další rizikové faktory srdečního selhání, jako je hypertenze nebo diabetes, které budou léčeny a sledovány podle pokynů. Pacientům bude poskytnuta vhodná rada životního stylu. Pacienti s diagnózou HF budou odesláni ke kardiologovi a léčeni podle pokynů.

Hypotézou studie je, že jeden rok léčby podskupiny vyšetřených pacientů se srdečním selháním nebo rizikovými faktory srdečního selhání identifikovanými v době screeningu povede k nižší prevalenci dysfunkce LK a akutnímu přijetí srdečního selhání (hlavní cíl studie) v intervenční skupina (pacienti, kteří podstoupili screening HF) versus kontrolní skupina. Po roce bude provedena echokardiografie u všech subjektů, a to jak v intervenční, tak standardní péči. Asymptomatická dysfunkce LK (hodnocená echokardiografií) byla vybrána jako složka primárního cílového ukazatele, protože odráží stav zvýšeného rizika, konkrétně pozdějšího rozvoje srdečního selhání. Přítomnost srdečního selhání bude definována jako symptomy srdečního selhání, které si vyžádaly urgentní příjem v nemocnici.

UKÁZKOVÝ VÝPOČET VELIKOSTI

Výpočet velikosti vzorku Doba sledování a výpočet velikosti vzorku jsou částečně založeny na zjištěních ze studie STOP-HF. Tato studie splnila svůj primární cíl a prokázala snížení dysfunkce LK a/nebo přijetí HF z 8,7 % na 5,3 % pomocí screeningového programu využívajícího BNP.

Odhadovaná velikost efektu:

Vyšetřovatelé použijí globální podélné napětí (GLS), echokardiografický parametr jasně citlivější na dysfunkci LK než parametry použité ve výše uvedené studii STOP-HF. V naší studii CARDIOBESE mělo 26 % pacientů s obezitou bez známého SS a nesplňujících kritéria dysfunkce LK STOP-HF signifikantně sníženou GLS (v současnosti používané jako kritérium pro diagnostiku HF). Konzervativním odhadem by bylo, že rok po screeningu se tento podíl sníží na 19 % v důsledku efektu léčby pacientů se srdečním selháním nebo rizikovými faktory pro srdeční selhání. Vzhledem k tomu, že výzkumníci mohou využít vylepšené možnosti léčby vyvinuté během poslední dekády, očekává se, že účinek screeningu bude větší než u STOP-HF.

U STOP-HF se akutní příjem srdečního selhání vyskytl u 2,1 % účastníků v kontrolní skupině oproti 1,0 % v intervenční skupině.

Výpočet velikosti vzorku (dvoustranný, s použitím α=0,05 a úrovní výkonu 80 %) na základě výše uvedené odhadované velikosti účinku:

podíl primárního cíle v kontrolní skupině 36,8 % (26 % (snížení GLS) + 8,7 % (splňující kritéria dysfunkce LK STOP-HF) + 2,1 % (akutní přijetí srdečního selhání)), podíl primárního cíle v intervenční skupině 24,0 % (19 % (snížení GLS) +4,0 % (splňující kritéria dysfunkce LK u STOP-HF; očekává se, že efekt screeningu bude větší než u STOP-HF, protože vyšetřovatelé mohou využít lepší možnosti léčby) + 1,0 % (akutní přijetí srdečního selhání): velikost vzorku 199 na skupinu.

Odstoupení od účasti na studii se předpokládá maximálně 5 %. Vyšetřovatelé proto zahrnou 420 subjektů.

RANDOMIZACE, ZASLÁNÍ A PŘIDĚLENÍ LÉČBY

Účastníci budou náhodně zařazeni do screeningu pro HF nebo běžnou péči (1:1). Pro alokaci bude použita počítačově generovaná bloková randomizační sekvence, stratifikovaná účastnicí praxe CLI. Nezávislý lékař z Franciscus Gasthuis & Vlietland vyjme z elektronického randomizačního nástroje plán randomizace a zašle kódy v zapečetěných, postupně očíslovaných, neprůhledných obálkách zúčastněným ordinacím.

STUDIJNÍ POSTUPY

Účastníci randomizovaní do standardní péče nebudou na začátku podstupovat žádné testy související se studií.

Účastníci randomizovaní do screeningu srdečního selhání obdrží schůzku buď v nemocnici Franciscus Gasthuis & Vlietland, nebo v diagnostickém centru Star-shl, podle preference účastníka. Zde bude provedena anamnéza a fyzikální vyšetření, odběry krve a pořízení EKG a echokardiogramu.

Diagnostika srdečního selhání bude založena na současných doporučeních. Když je diagnostikováno srdeční selhání, bude pacient odeslán ke kardiologovi Franciscus Gasthuis & Vlietland. Pokud se vyskytnou náhodné nálezy, jako je zvýšená hladina glukózy v krvi nebo hypertenze, budou pacienti v případě potřeby odesláni ke svému praktickému lékaři ke kontrole a léčbě.

Po 1 roce sledování budou oba účastníci randomizovaní do standardní péče a do screeningu srdečního selhání osloveni za účelem posouzení kombinovaného primárního cílového ukazatele dysfunkce LK a/nebo akutního přijetí srdečního selhání. Účastníci budou dotázáni, zda byli neplánovaně přijati do nemocnice kvůli srdečnímu selhání. Pokud tomu tak je, bude o informace požádána daná nemocnice. Společný panel složený ze tří kardiologů vyhodnotí nálezy a výsledky všech diagnostických testů, které proběhly při příjmu. Stanovení diagnóz panelem lékařů je uznávaným referenčním standardem pro hodnocení srdečního selhání, pro který chybí skutečný referenční standard. V případě, že panel nedosáhne konsensu, bude platit většinové rozhodnutí. U všech účastníků bude také pořízen echokardiogram, opět buď v nemocnici Franciscus Gasthuis & Vlietland, nebo v diagnostickém centru Star-shl. Nakonec budou účastníci požádáni o vyplnění HR-QoL pomocí dotazníku EQ-5D-5L a dotazníku OBESI-Q.

STATISTICKÁ ANALÝZA

Všechny analýzy budou prováděny na základě záměru léčby. Distribuce proměnných budou testovány na normalitu Shapiro-Wilkovým testem. Práh významnosti bude definován jako P < 0,05 a všechny testy jsou 2stranné.

Chybějící data budou zpracována pomocí vícenásobné imputace s řetězenými rovnicemi s 10 imputacemi a 10 iteracemi na imputaci. Pro všechny proměnné bude použita prediktivní střední shoda.

Primární parametr studie Rozdíl v prevalenci dysfunkce LK a HF mezi intervenovanou a kontrolní skupinou bude analyzován pomocí logistického regresního modelování.

Parametry sekundárního studia

• (podotázka 1 a 2) Prevalence srdečního selhání a/nebo neobjevených rizikových faktorů pro srdeční onemocnění zjištěná aktivním screeningem bude popsána jako procento celkové vyšetřované populace (intervenční skupina).
• (podotázka 3) Prevalence HF bude prezentována stratifikovaná podle pohlaví, věku (tertily), BMI (tertily), obvodu pasu (tertily), diabetu, hypertenze a obstrukční spánkové apnoe. Vyšetřovatelé také poskytnou deskriptivní statistiky (parametry uvedené v předchozí větě) subjektů v intervenční skupině se srdečním selháním oproti výchozímu stavu bez srdečního selhání. Rozdíly mezi skupinami ve věku, BMI a obvodu pasu budou testovány pomocí nezávislých t-testů v případě normální distribuce nebo Mann-Whitney-U testů v případě nenormálnosti. Rozdíly v % mužů, diabetes, hypertenze a obstrukční spánková apnoe budou testovány pomocí Chi-kvadrát testů.
• (podotázka 4) Výsledky dotazníku HR-QoL budou porovnány mezi intervenčními a standardními skupinami péče pomocí nezávislého t-testu nebo Mann-Whitney-U testu pro celkové skóre a Chi kvadrát testů pro subškály.
• (podotázka 5) Chi kvadrát test bude použit u screeningových pacientů se srdečním selháním v době screeningu k porovnání NYHA klasifikace na začátku a při sledování.