Screening av voksne med fedme for å redusere hjertesvikthendelser (SCOR(hf)E)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

Forekomsten av fedme (kroppsmasseindeks (BMI) ≥30 kg/m2) hos voksne nederlandske økte til 14,2 % i 2020. I Rotterdam er denne prosentandelen enda høyere. Overvekt er sterkt assosiert med hjerte- og karsykdommer, spesielt hjertesvikt (HF). Upubliserte data fra vår forskningsgruppe viser at 20 % av forsøkspersoner med fedme uten kjent hjertesykdom som blir evaluert for bariatrisk screening, oppfyller de diagnostiske kriteriene for HF. HF er en alvorlig tilstand med betydelig sykelighet og dødelighet. De nederlandske helseutgiftene til HF er høye (for tiden over en halv milliard euro per år), og mesteparten av disse utgiftene gjøres i sykehus, noe som understreker viktigheten av forebygging. Bortsett fra selve fedmen, er forekomsten av andre HF-risikofaktorer som diabetes (20 %) og hypertensjon (30 %) høy hos overvektige voksne.

Det er ingen aktiv screening for HF eller dets risikofaktorer hos voksne med fedme i Nederland. HF hos personer med overvekt forblir ofte uoppdaget i relativt lang tid, fordi symptomene tilskrives overvekten og ikke mulig HF. Som et resultat søker enkeltpersoner sent hjelp for allerede avansert HF. Screening kan avdekke HF-risikofaktorer eller en HF-diagnose. Tidlig behandlingsoppstart vil bedre prognosen, både når det gjelder livskvalitet og sykelighet og dødelighet.

MÅL

Hovedforskningsspørsmål: forbedrer aktiv screening i primærhelsetjenesten for HF eller dets risikofaktorer hos voksne med fedme resultatet, definert som en lavere prevalens av et kombinert endepunkt av LV-dysfunksjon og/eller HF-innleggelse?

Hypotese:

Primærscreening for tidlige tegn på HF hos pasienter med overvekt uten kjent hjertesykdom er effektivt, både når det gjelder kliniske utfallsmål og kostnadseffektivitet. Screening fører til lavere prevalens av LV-dysfunksjon og HF etter ett års oppfølging på grunn av oppstart av behandling av HF og risikofaktorer for HF identifisert på screeningstidspunktet.

Hovedmål:

For å undersøke om aktiv screening for tidlige tegn på HF og dets risikofaktorer hos voksne med fedme uten kjent hjertesykdom forbedrer det kliniske resultatet.

Underspørsmål:

1. Hva er prevalensen av uoppdaget HF hos voksne med fedme som deltar i et CLI-program, identifisert ved baseline ved aktiv screening?
2. Hva er forekomsten av uoppdagede risikofaktorer for HF (f. hypertensjon, diabetes) hos voksne med fedme som deltar i et CLI-program, identifisert ved baseline ved aktiv screening?
3. Hva er, bortsett fra selve fedmen, risikofaktorer for å ha HF ved baseline hos voksne med fedme som deltar i et CLI-program?
4. Fører aktiv screening for tidlige tegn på HF og dets risikofaktorer hos voksne med fedme uten kjent hjertesykdom som deltar i et CLI-program til bedre livskvalitet sammenlignet med standardbehandling ved 1 års oppfølging?
5. Fører aktiv screening for tidlige tegn på HF og dets risikofaktorer hos voksne med fedme uten kjent hjertesykdom som deltar i et CLI-program til forbedring av dyspné (NYHA-klassifisering) ved 1 års oppfølging hos screenede pasienter med HF på tidspunktet for screening ?
6. Er effekten av det studerte screeningprogrammet drevet av behandling av risikofaktorer for HF hos screenede voksne uten HF på screeningstidspunktet, eller av behandling av HF hos voksne med diagnostisert HF på screeningstidspunktet?
7. Er det studerte screeningprogrammet for voksne med fedme kostnadseffektivt sammenlignet med vanlig omsorg for voksne med fedme som deltar i et CLI-program i Nederland?

STUDERE DESIGN

SCOR(hf)E er en etterforskerdrevet, ikke blindet, randomisert kontrollert overlegenhetsforsøk.

I løpet av to år vil prospektiv inkludering av 468 personer med fedme, i alderen 45 år og eldre, uten en historie med hjertesykdom, finne sted ved 3 organisasjoner av en CLI-intervensjon. Forsøkspersonene vil bli randomisert 1:1 til enten en aktiv screening for HF eller en fortsettelse av standardbehandling (en vaktsom ventepolitikk; disse personene vil ikke gjennomgå noen undersøkelser ved baseline).

Personer randomisert til screening for HF vil bli evaluert ved hjelp av anamnese, fysisk undersøkelse, EKG, blodprøver og ekkokardiogram. Screening kan avdekke ytterligere HF-risikofaktorer som hypertensjon eller diabetes som vil bli behandlet og fulgt i henhold til retningslinjer. Pasientene vil få passende livsstilsråd. Pasienter med HF-diagnose vil bli henvist til kardiolog og behandlet etter retningslinjene.

Studiens hypotese er at ett års behandling av undergruppen av screenede pasienter med HF- eller HF-risikofaktorer identifisert på screeningstidspunktet, vil føre til lavere prevalens av LV-dysfunksjon og akutte HF-innleggelser (hovedstudiens endepunkt) i intervensjonsgruppen (pasientene som gjennomgikk HF-screeningen) versus kontrollgruppen. Etter ett år vil det bli utført ekkokardiografi i alle fag, både i intervensjons- og standardbehandlingsgruppen. Asymptomatisk LV-dysfunksjon (vurdert med ekkokardiografi) ble valgt som en komponent av det primære endepunktet da det reflekterer en økt risikostatus, spesielt til senere utvikling av HF. Tilstedeværelse av HF vil bli definert som HF-symptomer som har krevd akutt sykehusinnleggelse.

PRØVESTØRRELSE BEREGNING

Prøvestørrelsesberegning Oppfølgingstid og prøvestørrelsesberegning er delvis basert på funn fra STOP-HF-studien. Denne studien møtte sitt primære endepunkt, og viste en reduksjon av LV-dysfunksjon og/eller HF-innleggelser fra 8,7 % til 5,3 % ved et screeningprogram med BNP.

Estimert effektstørrelse:

Etterforskerne vil bruke global longitudinell belastning (GLS), en ekkokardiografisk parameter som er klart mer følsom for LV-dysfunksjon enn parametrene som ble brukt i den nevnte STOP-HF-studien. I vår CARDIOBESE-studie hadde 26 % av pasienter med fedme uten kjent HF og som ikke oppfyller kriteriene for LV-dysfunksjon av STOP-HF, signifikant redusert GLS (brukes for tiden som et kriterium for HF-diagnose). Et konservativt estimat vil være at et år etter screening vil denne andelen reduseres til 19 % på grunn av effekt av behandling av pasienter med HF eller risikofaktorer for HF. Siden etterforskerne kan bruke forbedrede behandlingsalternativer utviklet i løpet av det siste tiåret, forventes effekten av screeningen å være større enn i STOP-HF.

Ved STOP-HF forekom akutt HF-innleggelse hos 2,1 % av deltakerne i kontrollgruppen mot 1,0 % av intervensjonsgruppen.

Prøvestørrelsesberegning (to-halet, ved bruk av α=0,05 og et effektnivå på 80%) basert på den nevnte estimerte effektstørrelsen:

andel av det primære endepunktet i kontrollgruppen 36,8 % (26 % (redusert GLS) + 8,7 % (oppfyller kriteriene for LV-dysfunksjon av STOP-HF) + 2,1 % (akutt HF-innleggelser)), andel av det primære endepunktet i intervensjonsgruppen 24,0 % (19 % (redusert GLS) +4,0 % (oppfyller kriteriene for LV-dysfunksjon av STOP-HF; effekten av screeningen forventes å være større enn ved STOP-HF siden etterforskerne kan bruke forbedrede behandlingsalternativer) + 1,0 % (akutt HF-innleggelser): prøvestørrelse på 199,- per gruppe.

Uttak av studiedeltakelse forventes å være maksimalt 5 %. Derfor vil etterforskerne inkludere 420 forsøkspersoner.

TILFELDIGHET, BLINDING OG BEHANDLINGSTILDELING

Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt en screening for HF eller vanlig omsorg (1:1). For tildeling vil en datagenerert blokkrandomiseringssekvens bli brukt, stratifisert av deltakende CLI-praksis. En uavhengig lege fra Franciscus Gasthuis & Vlietland vil trekke ut randomiseringsplanen fra et elektronisk randomiseringsverktøy og sende kodene i forseglede, sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige konvolutter til de deltakende praksisene.

STUDIEPROSEDYRER

Deltakere randomisert til standardbehandling vil ikke gjennomgå noen tester relatert til studien ved baseline.

Deltakere som er randomisert til en screening for HF vil motta en avtale ved enten Franciscus Gasthuis & Vlietland sykehus eller Star-shl diagnostisk senter, i henhold til deltakerens preferanser. Her vil det bli utført anamnese og fysisk undersøkelse, tatt blodprøver og tatt EKG og ekkokardiogram.

Diagnostisering av HF vil være basert på gjeldende retningslinjer. Når HF er diagnostisert, vil pasienten bli henvist til en kardiolog ved Franciscus Gasthuis & Vlietland. Ved tilfeldige funn, som økt blodsukker eller hypertensjon, vil pasienter bli henvist til fastlegen for oppfølging og behandling ved behov.

Etter 1 års oppfølging vil begge deltakerne randomisert til standardbehandling og til screening for HF bli kontaktet for å vurdere det kombinerte primære endepunktet av LV-dysfunksjon og/eller en akutt HF-innleggelse. Deltakerne vil bli spurt om de har hatt en ikke-planlagt sykehusinnleggelse for HF. Dersom dette er tilfelle vil det bli bedt om informasjon fra det aktuelle sykehuset. Et felles panel bestående av tre kardiologer vil vurdere funn og resultater av alle diagnostiske tester som fant sted under innleggelsen. Bedømmelse av diagnoser av et panel av leger er en akseptert referansestandard for vurdering av HF, som det mangler en sann referansestandard for. Dersom panelet ikke oppnår konsensus, vil et flertallsbeslutning telle. I tillegg vil et ekkokardiogram bli anskaffet hos alle deltakere, igjen i enten Franciscus Gasthuis & Vlietland sykehus eller Star-shl diagnostisk senter. Til slutt vil deltakerne bli bedt om å fylle ut HR-QoL med EQ-5D-5L spørreskjemaet og OBESI-Q spørreskjemaet.

STATISTISK ANALYSE

Alle analyser vil bli utført på intention-to-treat-basis. Fordelingene av variabler vil bli testet for normalitet ved Shapiro-Wilk-testen. Signifikansgrensen vil bli definert som P <0,05 og alle tester er 2-sidige.

Manglende data vil bli håndtert ved hjelp av multippel imputering med kjedede ligninger med 10 imputasjoner og 10 iterasjoner per imputasjon. Prediktiv gjennomsnittsmatching vil bli brukt for alle variabler.

Primær studieparameter Forskjellen i prevalens av LV dysfunksjon og HF mellom intervensjonsgruppen og kontrollgruppen vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjonsmodellering.

Sekundære studieparametere

• (underspørsmål 1 og 2) Prevalensen av HF og/eller uoppdagede risikofaktorer for HF som identifisert ved aktiv screening vil beskrives som en prosentandel av den totale screenede populasjonen (intervensjonsgruppen).
• (underspørsmål 3) HF-prevalens vil bli presentert stratifisert etter kjønn, alder (tertiler), BMI (tertiler), midjeomkrets (tertiler), diabetes, hypertensjon og obstruktiv søvnapné. Utforskerne vil også gi beskrivende statistikk (parametere nevnt i forrige setning) av forsøkspersonene i intervensjonsgruppen med HF versus uten HF ved baseline. Forskjeller mellom gruppene i alder, BMI og midjeomkrets vil bli testet ved hjelp av uavhengige t-tester ved normalfordeling eller Mann-Whitney-U-tester ved ikke-normalitet. Forskjeller i % menn, diabetes, hypertensjon og obstruktiv søvnapné vil bli testet med Chi-square tester.
• (underspørsmål 4) Funnene i HR-QoL spørreskjemaet vil bli sammenlignet mellom intervensjons- og standardbehandlingsgruppene, ved å bruke uavhengig t-test eller Mann-Whitney-U-test for totalskårene, og Chi square tester for subskalaene.
• (underspørsmål 5) Chi Square-testen vil bli brukt på screenede pasienter med HF på tidspunktet for screening, for å sammenligne NYHA-klassifisering ved baseline og oppfølging.