Screening von Erwachsenen mit Adipositas zur Reduzierung von Herzinsuffizienzereignissen (SCOR(hf)E)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

Die Prävalenz von Fettleibigkeit (Body-Mass-Index (BMI) ≥30 kg/m2) bei niederländischen Erwachsenen stieg im Jahr 2020 auf 14,2 %. In Rotterdam ist dieser Prozentsatz sogar noch höher. Fettleibigkeit ist stark mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, insbesondere mit Herzinsuffizienz (HF). Unveröffentlichte Daten unserer Forschungsgruppe zeigen, dass 20 % der Probanden mit Adipositas ohne bekannte Herzerkrankung, die für ein bariatrisches Screening untersucht werden, die diagnostischen Kriterien für Herzinsuffizienz erfüllen. HF ist eine ernste Erkrankung mit erheblicher Morbidität und Mortalität. Die niederländischen Gesundheitsausgaben für Herzinsuffizienz sind hoch (derzeit über eine halbe Milliarde Euro pro Jahr), und der Großteil dieser Ausgaben entfällt auf die Krankenhausversorgung, was die Bedeutung der Prävention unterstreicht. Abgesehen von der Fettleibigkeit selbst ist die Prävalenz anderer Herzinsuffizienz-Risikofaktoren wie Diabetes (20 %) und Bluthochdruck (30 %) bei adipösen Erwachsenen hoch.

In den Niederlanden gibt es bei Erwachsenen mit Adipositas kein aktives Screening auf Herzinsuffizienz oder deren Risikofaktoren. Herzinsuffizienz bleibt bei Menschen mit Adipositas oft relativ lange unentdeckt, da die Symptome auf das Übergewicht und nicht auf eine mögliche Herzinsuffizienz zurückgeführt werden. Dies führt dazu, dass Menschen bei bereits fortgeschrittener Herzinsuffizienz erst spät Hilfe suchen. Das Screening kann Herzinsuffizienz-Risikofaktoren oder eine Herzinsuffizienz-Diagnose aufdecken. Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn verbessert die Prognose, sowohl im Hinblick auf die Lebensqualität als auch auf Morbidität und Mortalität.

ZIELE

Hauptforschungsfrage: Verbessert ein aktives Screening in der Primärversorgung auf Herzinsuffizienz oder ihre Risikofaktoren bei Erwachsenen mit Adipositas das Ergebnis, definiert als eine geringere Prävalenz eines kombinierten Endpunkts aus LV-Dysfunktion und/oder Herzinsuffizienz-Einweisung?

Hypothese:

Das Screening in der Primärversorgung auf frühe Anzeichen von Herzinsuffizienz bei Patienten mit Adipositas ohne bekannte Herzerkrankung ist wirksam, sowohl im Hinblick auf klinische Ergebnisse als auch auf die Kosteneffizienz. Das Screening führt zu einer geringeren Prävalenz von LV-Dysfunktion und Herzinsuffizienz nach einem Jahr der Nachbeobachtung, da zum Zeitpunkt des Screenings mit der Behandlung von Herzinsuffizienz begonnen wurde und Risikofaktoren für Herzinsuffizienz identifiziert wurden.

Hauptziel:

Es sollte untersucht werden, ob ein aktives Screening auf frühe Anzeichen von Herzinsuffizienz und deren Risikofaktoren bei Erwachsenen mit Adipositas ohne bekannte Herzerkrankung das klinische Ergebnis verbessert.

Unterfragen:

1. Wie hoch ist die Prävalenz unentdeckter Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit Adipositas, die an einem CLI-Programm teilnehmen, wie zu Beginn durch aktives Screening ermittelt?
2. Wie hoch ist die Prävalenz unentdeckter Risikofaktoren für Herzinsuffizienz (z. B. Bluthochdruck, Diabetes) bei Erwachsenen mit Adipositas, die an einem CLI-Programm teilnehmen, wie zu Beginn durch aktives Screening festgestellt?
3. Was sind, abgesehen von der Adipositas selbst, Risikofaktoren für Herzinsuffizienz zu Studienbeginn bei Erwachsenen mit Adipositas, die an einem CLI-Programm teilnehmen?
4. Führt ein aktives Screening auf frühe Anzeichen von Herzinsuffizienz und deren Risikofaktoren bei Erwachsenen mit Adipositas ohne bekannte Herzkrankheit, die an einem CLI-Programm teilnehmen, zu einer besseren Lebensqualität im Vergleich zur Standardversorgung bei der Nachuntersuchung nach einem Jahr?
5. Führt ein aktives Screening auf frühe Anzeichen von Herzinsuffizienz und deren Risikofaktoren bei Erwachsenen mit Adipositas ohne bekannte Herzkrankheit, die an einem CLI-Programm teilnehmen, zu einer Verbesserung der Dyspnoe (NYHA-Klassifikation) bei der Nachuntersuchung nach einem Jahr bei untersuchten Patienten mit Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt des Screenings? ?
6. Wird die Wirkung des untersuchten Screening-Programms durch die Behandlung von Risikofaktoren für Herzinsuffizienz bei untersuchten Erwachsenen ohne Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt des Screenings oder durch die Behandlung von Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit diagnostizierter Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt des Screenings bestimmt?
7. Ist das untersuchte Screening-Programm für Erwachsene mit Adipositas im Vergleich zur üblichen Betreuung von Erwachsenen mit Adipositas, die an einem CLI-Programm in den Niederlanden teilnehmen, kosteneffektiv?

STUDIENDESIGN

SCOR(hf)E ist eine untersuchergesteuerte, nicht verblindete, randomisierte, kontrollierte Überlegenheitsstudie.

Innerhalb von zwei Jahren erfolgt die prospektive Einbeziehung von 468 Probanden mit Adipositas im Alter von 45 Jahren und älter, ohne eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen, in drei Organisationen einer CLI-Intervention. Die Probanden werden 1:1 randomisiert entweder einem aktiven Screening auf Herzinsuffizienz oder einer Fortsetzung der Standardversorgung zugeteilt (eine Politik des wachsamen Wartens; diese Personen werden zu Studienbeginn keinen Untersuchungen unterzogen).

Probanden, die nach dem Zufallsprinzip einem Screening auf Herzinsuffizienz unterzogen werden, werden mittels Anamnese, körperlicher Untersuchung, einem EKG, Blutuntersuchungen und einem Echokardiogramm bewertet. Das Screening kann zusätzliche HF-Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder Diabetes aufdecken, die entsprechend den Leitlinien behandelt und befolgt werden. Den Patienten wird eine entsprechende Lebensberatung gegeben. Patienten mit einer Herzinsuffizienz-Diagnose werden an einen Kardiologen überwiesen und entsprechend den Leitlinien behandelt.

Die Hypothese der Studie ist, dass eine einjährige Behandlung der Untergruppe der untersuchten Patienten mit Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz-Risikofaktoren, die zum Zeitpunkt des Screenings identifiziert wurden, zu einer geringeren Prävalenz von LV-Dysfunktion und akuten Herzinsuffizienzaufnahmen (dem Hauptendpunkt der Studie) führen wird die Interventionsgruppe (die Patienten, die sich dem HF-Screening unterzogen) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Nach einem Jahr wird bei allen Probanden eine Echokardiographie durchgeführt, sowohl in der Interventions- als auch in der Standardversorgungsgruppe. Als Komponente des primären Endpunkts wurde eine asymptomatische LV-Dysfunktion (bewertet mit Echokardiographie) ausgewählt, da sie einen erhöhten Risikostatus widerspiegelt, insbesondere für die spätere Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Das Vorliegen einer Herzinsuffizienz wird als Herzinsuffizienz-Symptome definiert, die eine Notfalleinweisung ins Krankenhaus erforderlich gemacht haben.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

Berechnung der Stichprobengröße Die Nachbeobachtungszeit und die Berechnung der Stichprobengröße basieren teilweise auf Erkenntnissen aus der STOP-HF-Studie. Diese Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine Reduzierung der LV-Dysfunktion und/oder HF-Einweisungen von 8,7 % auf 5,3 % durch ein Screening-Programm mit BNP.

Geschätzte Effektgröße:

Die Forscher werden die globale Längsdehnung (GLS) verwenden, einen echokardiographischen Parameter, der deutlich empfindlicher für eine LV-Dysfunktion ist als die Parameter, die in der oben genannten STOP-HF-Studie verwendet wurden. In unserer CARDIOBESE-Studie hatten 26 % der Patienten mit Adipositas ohne bekannte Herzinsuffizienz, die die Kriterien einer LV-Dysfunktion von STOP-HF nicht erfüllten, einen signifikant verringerten GLS (derzeit als Kriterium für die Herzinsuffizienz-Diagnose verwendet). Eine konservative Schätzung geht davon aus, dass dieser Anteil ein Jahr nach dem Screening aufgrund der Auswirkungen der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder von Risikofaktoren für Herzinsuffizienz auf 19 % sinken wird. Da die Forscher außerdem verbesserte Behandlungsmöglichkeiten nutzen können, die im letzten Jahrzehnt entwickelt wurden, wird erwartet, dass die Wirkung des Screenings größer ist als bei STOP-HF.

Bei STOP-HF kam es bei 2,1 % der Teilnehmer in der Kontrollgruppe zu einer akuten Herzinsuffizienzaufnahme gegenüber 1,0 % in der Interventionsgruppe.

Berechnung der Stichprobengröße (zweiseitig, mit α=0,05 und einem Leistungsniveau von 80 %) basierend auf der oben genannten geschätzten Effektgröße:

Anteil des primären Endpunkts in der Kontrollgruppe 36,8 % (26 % (verminderte GLS) + 8,7 % (erfüllt die Kriterien der LV-Dysfunktion von STOP-HF) + 2,1 % (akute HF-Einweisungen)), Anteil des primären Endpunkts in der Interventionsgruppe 24,0 % (19 % (verminderte GLS) +4,0 % (erfüllt die Kriterien einer LV-Dysfunktion von STOP-HF; der Effekt des Screenings wird voraussichtlich größer sein als bei STOP-HF, da die Forscher verbesserte Behandlungsmöglichkeiten nutzen können) + 1,0 % (akute HF-Einweisungen): Stichprobengröße von 199 pro Gruppe.

Der Rücktritt von der Studienteilnahme wird voraussichtlich maximal 5 % betragen. Daher werden die Ermittler 420 Probanden umfassen.

RANDOMISIERUNG, VERBLINTUNG UND BEHANDLUNGSZUTEILUNG

Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einem Screening auf Herzinsuffizienz oder der üblichen Pflege (1:1) zugeteilt. Für die Zuordnung wird eine computergenerierte Block-Randomisierungssequenz verwendet, stratifiziert nach teilnehmender CLI-Praxis. Ein unabhängiger Arzt von Franciscus Gasthuis & Vlietland extrahiert den Randomisierungsplan aus einem elektronischen Randomisierungstool und sendet die Codes in versiegelten, fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen Umschlägen an die teilnehmenden Praxen.

STUDIENVERFAHREN

Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der Standardversorgung zugewiesen werden, werden zu Studienbeginn keinen Tests im Zusammenhang mit der Studie unterzogen.

Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip einem Screening auf Herzinsuffizienz unterzogen werden, erhalten je nach Wunsch des Teilnehmers einen Termin entweder im Franciscus Gasthuis & Vlietland-Krankenhaus oder im Star-shl-Diagnosezentrum. Dabei werden eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung durchgeführt, Blutproben entnommen sowie ein EKG und ein Echokardiogramm erstellt.

Die Diagnose einer Herzinsuffizienz erfolgt auf Grundlage der aktuellen Leitlinien. Wenn eine Herzinsuffizienz diagnostiziert wird, wird der Patient an einen Kardiologen des Franciscus Gasthuis & Vlietland überwiesen. Bei Zufallsbefunden wie erhöhtem Blutzucker oder Bluthochdruck werden die Patienten zur Nachsorge und bei Bedarf zur Behandlung an ihren Hausarzt überwiesen.

Nach einem Jahr Nachbeobachtung werden beide Teilnehmer, die randomisiert der Standardversorgung und dem Screening auf Herzinsuffizienz zugewiesen werden, kontaktiert, um den kombinierten primären Endpunkt einer LV-Dysfunktion und/oder einer akuten Herzinsuffizienz-Einweisung zu bewerten. Die Teilnehmer werden gefragt, ob sie wegen Herzinsuffizienz ungeplant ins Krankenhaus eingeliefert wurden. In diesem Fall werden Auskünfte beim betreffenden Krankenhaus eingeholt. Ein gemeinsames Gremium bestehend aus drei Kardiologen wird die Befunde und Ergebnisse aller diagnostischen Tests bewerten, die während der Aufnahme durchgeführt wurden. Die Beurteilung von Diagnosen durch ein Ärztegremium ist ein anerkannter Referenzstandard für die Beurteilung von Herzinsuffizienz, für den es keinen echten Referenzstandard gibt. Falls das Gremium keinen Konsens erzielt, zählt eine Mehrheitsentscheidung. Außerdem wird bei allen Teilnehmern ein Echokardiogramm erstellt, wiederum entweder im Franciscus Gasthuis & Vlietland-Krankenhaus oder im Star-shl-Diagnosezentrum. Abschließend werden die Teilnehmer gebeten, den HR-QoL mit dem EQ-5D-5L-Fragebogen und dem OBESI-Q-Fragebogen auszufüllen.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle Analysen werden auf der Basis einer Intention-to-Treat durchgeführt. Die Verteilungen der Variablen werden mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität getestet. Die Signifikanzschwelle wird als P <0,05 definiert und alle Tests sind zweiseitig.

Fehlende Daten werden durch Mehrfachimputation mit verketteten Gleichungen mit 10 Imputationen und 10 Iterationen pro Imputation behandelt. Für alle Variablen wird eine prädiktive Mittelwertanpassung verwendet.

Primärer Studienparameter Der Unterschied in der Prävalenz von LV-Dysfunktion und Herzinsuffizienz zwischen der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe wird mithilfe logistischer Regressionsmodellierung analysiert.

Sekundäre Studienparameter

• (Unterfrage 1 und 2) Die Prävalenz von Herzinsuffizienz und/oder unentdeckten Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, die durch aktives Screening identifiziert wurden, wird als Prozentsatz der gesamten untersuchten Bevölkerung (der Interventionsgruppe) beschrieben.
• (Unterfrage 3) Die HF-Prävalenz wird stratifiziert nach Geschlecht, Alter (Tertilen), BMI (Tertilen), Taillenumfang (Tertilen), Diabetes, Bluthochdruck und obstruktiver Schlafapnoe dargestellt. Außerdem werden die Forscher deskriptive Statistiken (im vorherigen Satz erwähnte Parameter) der Probanden in der Interventionsgruppe mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu ohne Herzinsuffizienz zu Studienbeginn bereitstellen. Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Alter, BMI und Taillenumfang werden mithilfe unabhängiger T-Tests bei Normalverteilung oder Mann-Whitney-U-Tests bei Nichtnormalität getestet. Unterschiede in % männlich, Diabetes, Bluthochdruck und obstruktive Schlafapnoe werden mit Chi-Quadrat-Tests getestet.
• (Unterfrage 4) Die Ergebnisse des HR-QoL-Fragebogens werden zwischen der Interventions- und der Standardversorgungsgruppe verglichen, wobei ein unabhängiger T-Test oder Mann-Whitney-U-Test für die Gesamtpunktzahl und Chi-Quadrat-Tests für die Unterskalen verwendet werden.
• (Unterfrage 5) Der Chi-Quadrat-Test wird bei untersuchten Patienten mit Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt des Screenings verwendet, um die NYHA-Klassifizierung zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung zu vergleichen.