Badania przesiewowe dorosłych z otyłością w celu ograniczenia przypadków niewydolności serca (SCOR(hf)E)

WSTĘP I UZASADNIENIE

Częstość występowania otyłości (wskaźnik masy ciała (BMI) ≥30 kg/m2) wśród dorosłych Holendrów wzrosła do 14,2% w 2020 r. W Rotterdamie odsetek ten jest jeszcze wyższy. Otyłość jest silnie powiązana z chorobami układu krążenia, zwłaszcza niewydolnością serca (HF). Z niepublikowanych danych naszej grupy badawczej wynika, że ​​20% osób z otyłością bez rozpoznanej choroby serca, kwalifikowanych do badań przesiewowych bariatrycznych, spełnia kryteria diagnostyczne HF. HF jest poważną chorobą charakteryzującą się znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. Wydatki na holenderską opiekę zdrowotną związaną z HF są wysokie (obecnie ponad pół miliarda euro rocznie), a większość tych wydatków przeznaczana jest na opiekę szpitalną, co podkreśla znaczenie profilaktyki. Oprócz samej otyłości u otyłych dorosłych często występują inne czynniki ryzyka HF, takie jak cukrzyca (20%) i nadciśnienie (30%).

W Holandii nie prowadzi się aktywnych badań przesiewowych w kierunku HF i jej czynników ryzyka u dorosłych chorych na otyłość. HF u osób z otyłością często pozostaje niewykryta przez stosunkowo długi czas, ponieważ objawy przypisuje się otyłości, a nie możliwej HF. W efekcie osoby z powodu już zaawansowanej HF późno szukają pomocy. Badania przesiewowe mogą ujawnić czynniki ryzyka HF lub postawić diagnozę HF. Wczesne rozpoczęcie leczenia poprawi rokowanie, zarówno pod względem jakości życia, jak i zachorowalności i śmiertelności.

CELE

Główne pytanie badawcze: czy aktywne badania przesiewowe w podstawowej opiece zdrowotnej w kierunku HF lub jej czynników ryzyka u dorosłych z otyłością poprawiają wyniki leczenia, definiowane jako mniejsza częstość występowania połączonego punktu końcowego, jakim jest dysfunkcja LV i/lub przyjęcie do HF?

Hipoteza:

Badania przesiewowe w ramach podstawowej opieki zdrowotnej pod kątem wczesnych objawów HF u pacjentów z otyłością bez rozpoznanej choroby serca są skuteczne, zarówno pod względem wyników klinicznych, jak i opłacalności. Badania przesiewowe prowadzą do mniejszej częstości występowania dysfunkcji LV i HF po roku obserwacji ze względu na rozpoczęcie leczenia HF i czynniki ryzyka HF zidentyfikowane w czasie badania przesiewowego.

Podstawowy cel:

Zbadanie, czy aktywne badania przesiewowe pod kątem wczesnych objawów HF i jej czynników ryzyka u dorosłych z otyłością bez rozpoznanej choroby serca poprawiają wyniki kliniczne.

Pytania podrzędne:

1. Jaka jest częstość występowania nierozpoznanej HF u dorosłych z otyłością uczestniczących w programie CLI, zidentyfikowana na początku badania w drodze aktywnego badania przesiewowego?
2. Jaka jest częstość występowania nieodkrytych czynników ryzyka HF (np. nadciśnienie, cukrzyca) u dorosłych z otyłością uczestniczących w programie CLI, zidentyfikowanych na początku badania w ramach aktywnego badania przesiewowego?
3. Jakie są, poza samą otyłością, czynniki ryzyka wystąpienia HF na początku badania u dorosłych z otyłością uczestniczących w programie CLI?
4. Czy aktywne badania przesiewowe pod kątem wczesnych objawów HF i jej czynników ryzyka u dorosłych z otyłością bez rozpoznanej choroby serca uczestniczących w programie CLI prowadzą do lepszej jakości życia w porównaniu ze standardową opieką po 1 roku obserwacji?
5. Czy aktywne badania przesiewowe pod kątem wczesnych objawów HF i jej czynników ryzyka u dorosłych z otyłością bez rozpoznanej choroby serca uczestniczących w programie CLI prowadzą do złagodzenia duszności (klasyfikacja NYHA) po 1 roku obserwacji u pacjentów przesiewowych z HF w momencie badania przesiewowego ?
6. Czy na skutek badanego programu badań przesiewowych wpływa leczenie czynników ryzyka HF u dorosłych chorych bez HF objętych badaniem przesiewowym w momencie badania przesiewowego, czy też leczenie HF u dorosłych z rozpoznaną HF w momencie badania przesiewowego?
7. Czy badany program badań przesiewowych u dorosłych z otyłością jest opłacalny w porównaniu ze zwykłą opieką nad dorosłymi z otyłością uczestniczącymi w programie CLI w Holandii?

PROJEKT BADANIA

SCOR(hf)E to randomizowane, kontrolowane badanie wyższości prowadzone pod kierunkiem badacza, a nie zaślepione.

W ciągu dwóch lat prospektywne włączenie 468 osób z otyłością w wieku 45 lat i starszych, bez chorób serca w wywiadzie, zostanie przeprowadzone w 3 organizacjach interwencji CLI. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do aktywnego badania przesiewowego w kierunku HF lub do kontynuacji standardowej opieki (zasada uważnego oczekiwania; osoby te nie będą poddawane żadnym badaniom na początku badania).

Pacjenci przydzieleni losowo do badań przesiewowych w kierunku HF zostaną poddani ocenie na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, EKG, badań krwi i echokardiogramu. Badania przesiewowe mogą ujawnić dodatkowe czynniki ryzyka HF, takie jak nadciśnienie lub cukrzyca, które będą leczone i przestrzegane zgodnie z wytycznymi. Pacjenci otrzymają porady dotyczące odpowiedniego stylu życia. Pacjenci z rozpoznaniem HF zostaną skierowani do kardiologa i leczeni zgodnie z wytycznymi.

Hipoteza badania jest taka, że ​​rok leczenia podgrupy pacjentów objętych badaniem przesiewowym z HF lub czynnikami ryzyka HF zidentyfikowanymi w momencie badania przesiewowego doprowadzi do zmniejszenia częstości występowania dysfunkcji LV i hospitalizacji z ostrą HF (główny punkt końcowy badania) w grupa interwencyjna (pacjenci poddani badaniu przesiewowemu HF) w porównaniu z grupą kontrolną. Po roku u wszystkich pacjentów, zarówno w grupie objętej opieką interwencyjną, jak i standardową, zostanie wykonane badanie echokardiograficzne. Jako składnik pierwszorzędowego punktu końcowego wybrano bezobjawową dysfunkcję LV (ocenianą za pomocą echokardiografii), ponieważ odzwierciedla ona zwiększone ryzyko, szczególnie późniejszego rozwoju HF. Obecność HF będzie definiowana jako objawy HF wymagające natychmiastowego przyjęcia do szpitala.

OBLICZANIE ROZMIARU PRÓBKI

Obliczenie wielkości próby Czas obserwacji i obliczenie wielkości próby częściowo opierają się na wynikach badania STOP-HF. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując zmniejszenie częstości występowania dysfunkcji LV i/lub przyjęć do HF z 8,7% do 5,3% w wyniku programu badań przesiewowych z użyciem BNP.

Szacunkowa wielkość efektu:

Badacze wykorzystają globalne odkształcenie podłużne (GLS), parametr echokardiograficzny wyraźnie bardziej czuły na dysfunkcję LV niż parametry stosowane we wspomnianym badaniu STOP-HF. W naszym badaniu CARDIOBESE u 26% pacjentów z otyłością, bez rozpoznanej HF i niespełniających kryteriów dysfunkcji LV STOP-HF, stwierdzono istotnie obniżony GLS (obecnie stosowany jako kryterium rozpoznania HF). Ostrożne szacunki wskazują, że rok po badaniu przesiewowym odsetek ten zmniejszy się do 19% ze względu na wpływ leczenia pacjentów z HF lub czynniki ryzyka HF. Ponadto, ponieważ badacze mogą korzystać z ulepszonych opcji leczenia opracowanych w ciągu ostatniej dekady, oczekuje się, że efekt badań przesiewowych będzie większy niż w badaniu STOP-HF.

W badaniu STOP-HF ostre przyjęcie do HF wystąpiło u 2,1% uczestników w grupie kontrolnej w porównaniu do 1,0% w grupie interwencyjnej.

Obliczenie wielkości próby (dwustronne, przy α = 0,05 i poziomie mocy 80%) w oparciu o wyżej oszacowaną wielkość efektu:

odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie kontrolnej 36,8% (26% (obniżenie GLS) + 8,7% (spełnienie kryteriów dysfunkcji LV STOP-HF) + 2,1% (ostre przyjęcia do HF)), odsetek pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie interwencyjnej 24,0% (19% (obniżenie GLS) +4,0% (spełniające kryteria dysfunkcji LV w badaniu STOP-HF; oczekuje się, że efekt badań przesiewowych będzie większy niż w badaniu STOP-HF, ponieważ badacze mogą skorzystać z ulepszonych opcji leczenia) + 1,0% (przyjęcia z ostrą HF): wielkość próby 199 za grupę.

Oczekuje się, że rezygnacja z udziału w badaniu wyniesie maksymalnie 5%. W związku z tym badacze obejmą 420 osób.

randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do badania przesiewowego w kierunku HF lub do zwykłej opieki (1:1). Do alokacji zostanie wykorzystana wygenerowana komputerowo sekwencja randomizacji bloków, stratyfikowana według uczestniczącej praktyki CLI. Niezależny lekarz z firmy Franciscus Gasthuis & Vlietland pobierze harmonogram randomizacji z elektronicznego narzędzia do randomizacji i wyśle ​​kody w zapieczętowanych, kolejno ponumerowanych i nieprzezroczystych kopertach do uczestniczących praktyk.

PROCEDURY STUDIÓW

Uczestnicy losowo przydzieleni do standardowej opieki nie będą poddawani żadnym badaniom związanym z badaniem na początku badania.

Uczestnicy losowo przydzieleni do badania przesiewowego w kierunku HF zostaną umówieni na wizytę w szpitalu Franciscus Gasthuis & Vlietland lub w ośrodku diagnostycznym Star-shl, zgodnie z preferencjami uczestnika. Tutaj zostanie przeprowadzony wywiad i badanie przedmiotowe, zostanie pobrana krew oraz wykonane zostanie EKG i echokardiogram.

Rozpoznanie HF będzie opierać się na aktualnych wytycznych. Po rozpoznaniu HF pacjent zostanie skierowany do kardiologa Franciscus Gasthuis & Vlietland. W przypadku przypadkowych zmian, takich jak zwiększone stężenie glukozy we krwi lub nadciśnienie, pacjenci zostaną skierowani do lekarza pierwszego kontaktu w celu kontroli i leczenia, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Po roku obserwacji obydwaj uczestnicy losowo przydzieleni do opieki standardowej i do badań przesiewowych w kierunku HF zostaną zaproszeni w celu oceny połączonego pierwotnego punktu końcowego, jakim jest dysfunkcja LV i/lub przyjęcie do szpitala z ostrą HF. Uczestnicy zostaną zapytani, czy zdarzyło im się nieplanowane przyjęcie do szpitala z powodu HF. W takim przypadku dany szpital zostanie poproszony o udzielenie informacji. Wspólny panel, składający się z trzech kardiologów, dokona oceny ustaleń i wyników wszystkich badań diagnostycznych, które miały miejsce w trakcie przyjęcia. Rozpoznanie przez panel lekarzy stanowi akceptowany standard odniesienia w ocenie HF, dla którego brakuje prawdziwego standardu odniesienia. Jeżeli panel nie osiągnie konsensusu, liczy się decyzja większości. Ponadto u wszystkich uczestników zostanie wykonane badanie echokardiograficzne, ponownie w szpitalu Franciscus Gasthuis & Vlietland lub w centrum diagnostycznym Star-shl. Na koniec uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie HR-QoL kwestionariuszem EQ-5D-5L i kwestionariuszem OBESI-Q.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na podstawie zamiaru leczenia. Rozkłady zmiennych zostaną sprawdzone pod kątem normalności za pomocą testu Shapiro-Wilka. Próg istotności zostanie zdefiniowany jako P <0,05, a wszystkie testy są dwustronne.

Brakujące dane będą przetwarzane przy użyciu wielokrotnej imputacji z równaniami łańcuchowymi z 10 imputacjami i 10 iteracjami na imputację. Dla wszystkich zmiennych zastosowane zostanie przewidywane dopasowanie średnich.

Podstawowy parametr badania Różnica w częstości występowania dysfunkcji LV i HF pomiędzy grupą interwencyjną a grupą kontrolną zostanie przeanalizowana przy użyciu modelowania regresji logistycznej.

Parametry badania wtórnego

• (podpytanie 1 i 2) Częstość występowania HF i/lub nieodkrytych czynników ryzyka HF zidentyfikowanych podczas aktywnego badania przesiewowego zostanie opisana jako odsetek całkowitej populacji objętej badaniem przesiewowym (grupa interwencyjna).
• (pytanie 3) Częstość występowania HF zostanie przedstawiona w podziale na płeć, wiek (tercyle), BMI (tercyle), obwód talii (tercyle), cukrzycę, nadciśnienie i obturacyjny bezdech senny. Badacze dostarczą także statystyki opisowe (parametry wspomniane w poprzednim zdaniu) pacjentów w grupie interwencyjnej z HF w porównaniu z pacjentami bez HF na początku badania. Różnice między grupami pod względem wieku, BMI i obwodu talii zostaną zbadane za pomocą niezależnych testów t w przypadku rozkładu normalnego lub testów U Manna-Whitneya w przypadku odchyleń od normalności. Różnice w odsetku mężczyzn, cukrzycy, nadciśnienia i obturacyjnego bezdechu sennego zostaną zbadane za pomocą testów Chi-kwadrat.
• (pytanie cząstkowe 4) Wyniki kwestionariusza HR-QoL zostaną porównane pomiędzy grupami objętymi interwencją i grupą otrzymującą opiekę standardową, przy użyciu niezależnego testu t lub testu U Manna-Whitneya-U dla wyników całkowitych oraz testu Chi-kwadrat dla podskal.
• (pytanie cząstkowe 5) Test Chi Square będzie stosowany u pacjentów przesiewowych z HF w momencie badania przesiewowego, w celu porównania klasyfikacji NYHA na początku badania i w okresie kontrolnym.