PET/CT-skanningar med Tracer 11C-Csar, en gallsyraanalog, för att avbilda och visualisera förändringar i lever- och gallsystemet hos patienter med primär biliär kolangit före och efter behandling.

Kolestas Kolestas definieras som minskat gallflöde från levern till tolvfingertarmen, antingen på grund av hepatocellulära funktionsdefekter eller obstruktion av gallträdet (1). Gallsyror är viktiga för att absorbera lipofila föreningar från tarmen (1).

Ansamlingen av gallsyror i levern skadar vävnaden på olika sätt. Gallsyrorna stör rörelsen av strukturella proteiner i cellerna, förändrar hur cellerna bibehåller sin polaritet genom intern vesikeltransport och orsakar oregelbundenheter i aktiviteten hos membrantransportörer som är ansvariga för att frigöra galla (2).

Patienter med kolestas upplever vanligtvis gulsot och klåda på grund av att gallsyror ackumuleras i huden. Att bedöma en patient med kolestas inkluderar en omfattande medicinsk historia, diagnostisk bildbehandling och laboratorieanalys av blodprover. Förhöjda blodnivåer av alkaliska fosfataser (ALP), gamma-glutamyltransferas och ibland bilirubin observeras (3).

Ultraljud hjälper till att skilja mellan intrahepatiska och extrahepatiska orsaker, med extrahepatiska orsaker som tumörer eller gallsten som ofta kan detekteras via ultraljud, medan intrahepatiska orsaker kräver ytterligare utredning(1).

Denna studie utforskar primär gallit, ett tillstånd som kännetecknas av intrahepatisk kolestas.

Primär biliär kolangit Primär biliär kolangit (PBC; tidigare primär biliär cirros) är en autoimmun leversjukdom som kännetecknas av förstörelse av de intrahepatiska gallgångarna. Sjukdomen är vanligare hos kvinnor än män, i förhållandet 9:1 och har ett kroniskt, progressivt förlopp som potentiellt leder till fibros och cirros (4). De dominerande symtomen är trötthet och klåda, vilket påverkar patientens livskvalitet negativt (5). Globalt sett lever uppskattningsvis 1/1000 kvinnor över 40 år med PBC (3).

PBC kan misstänkas när patienter har en oförklarlig förhöjning av plasma-ALP utan hepatobiliär obstruktion. PBC-diagnosen kan fastställas utifrån två av följande tre kriterier:

• Förhöjd plasma ALP,
• Detektion av antimitokondriella antikroppar (AMA; finns hos 95 % av patienterna) eller andra PBC-specifika autoantikroppar (SP100 eller GP210) vid negativ AMA,
• Icke-suppurativ destruktiv kolangit och förstörelse av de interlobulära gallgångarna ses i leverhistologi (5).

Förstahandsbehandlingen hos patienter med PBC är gallsyraanalogen ursodeoxicholsyra (UDCA)(3). UDCA stimulerar gallsyrametabolismen genom att öka hepatocyt- och kolangiocytutsöndringen av gallsyror, organiska anjoner och biliär HCO3-(6). Behandlingssvaret övervakas genom att mäta ALP-nivåer. Ett behandlingssvar definieras som ALP <160 U/I efter ett års behandling enligt Paris II-kriterierna (5). Upp till 40 % svarar inte på förstahandsbehandling (5) och hos dessa patienter kan andrahandsbehandling med bezafibrat övervägas. Bezafibrate är en peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR) agonist som påverkar gallsyrasyntesen. Forskning tyder på att i kombination med UDCA kan bezafibrat minska ALP, förbättra symtomen och eventuellt förlänga tiden till transplantation (5,7). Men behandling med bezafibrat anses inte vara standardpraxis och används endast på specialiserade centra i Danmark (8). Det enda behandlingsalternativet för patienter med avancerad PBC eller outhärdlig och behandlingsresistent klåda är levertransplantation (3).

Att studera den hepatobiliära hanteringen av gallsyror har varit utmanande, främst på grund av leverns dolda position mellan det portala venösa och systemiska blodsystemet och på grund av den inneboende svårigheten att hämta provmaterial från gallan. Det aktuella projektet syftar till att kvantifiera de funktionella effekterna av PBC-behandling genom icke-invasiv avbildning av hepatobiliär utsöndring av gallsyror med hjälp av funktionell positronemissionstomografi/datortomografi (PET/CT).

Molekylär avbildning av kolestas Avdelningen för Hepatologi & Gastroenterologi och Nuklearmedicinska avdelningen & PET-centret, båda Aarhus Universitetssjukhus, har utvecklat en PET/CT-metod för att studera den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror. Tekniken använder det kol-11-märkta konjugerade gallsyraspårämnet kolylsarkosin (11C-CSAR) (9-12).

11C-CSAR är ett syntetiskt konjugat av N-metylglycin (sarkosin) och cholsyra, som valdes på grund av dess likhet med taurocholsyra, ett av de essentiella gallsalterna hos människor. Denna gallsyra metaboliseras inte heller i kroppen eller av bakterier i tarmarna.

Vi har validerat 11C-CSAR PET/CT-metoden hos patienter med olika kolestatiska sjukdomar och friska kontroller (9,11,13). Vi planerar att förbättra vår datauppsättning genom att använda nyare, mer avancerade skannrar och utvidga metoden till att omfatta patienter med primär biliär kolangit (PBC). För närvarande är denna metod exklusivt tillgänglig på Aarhus Universitetssjukhus.

Traditionell övervakning av primär biliär kolangit är beroende av regelbundna blodprover för biomarkören ALP, vilket kanske inte ger en heltäckande förståelse av sjukdomsprogression. Dessutom finns det osäkerhet om varför vissa patienter inte svarar på behandlingen, och befintliga kliniska verktyg misslyckas med att förutsäga behandlingsresultat på ett tillförlitligt sätt. Vanliga avbildningsmodaliteter saknar den specificitet som krävs för detaljerad utvärdering. Att utöka vårt metodologiska tillvägagångssätt och tillgång till mer avancerad bildteknik kommer potentiellt att ta itu med dessa begränsningar och förbättra patientvården.

Denna studie syftar till att kvantifiera förändringarna i hepatobiliär sekretionskinetik in vivo före och efter standardbehandling med 1) UDCA hos behandlingsnaiva patienter med PBC och 2) bezafibrat som tilläggsbehandling hos patienter med PBC som inte svarar på UDCA. Studien kommer att tillämpa funktionell hepatobiliär PET/CT-avbildning med det konjugerade gallsyraspårämnet 11C-CSAR. Studien ska generera ny kunskap om den patofysiologiska bakgrunden till PBC och visa hur och var läkemedlet fungerar. För att kvantifiera dessa förändringar i hepatobiliär sekretionskinetik in vivo skannar vi samma patienter två gånger.

Studiedesign Patienter måste komma två gånger för att kvantifiera dessa förändringar. Studien är en utredarinitierad, explorativ, observationsstudie av patienter med PBC, utförd före och efter standardbehandling med UDCA enbart eller i kombination med bezafibrat. Den består av två studiearmar: 1) behandlingsnaiva patienter som nyligen diagnostiserats med PBC som påbörjar standardbehandling med UDCA, och 2) patienter med PBC som inte svarar på UDCA och initierar andra linjens behandling med bezafibrat. Vissa patienter utreds alltså två gånger efter baslinjeskanning och diagnos, eftersom endast icke-svarare på UDCA-patienter erbjuds andrahandsbehandling med bezafibrat enligt riktlinjerna.

Studien startar klockan 8.00 efter en fasta över natten. Deltagarna kommer att ha katetrar placerade i levervenen, två perifera vener och en radiell artär för blodprovstagning. Indocyaningrönt (ICG) kommer att administreras intravenöst i en ven för att mäta leverflödet (Ficks princip).

Radiotracern 11C-CSAR administreras intravenöst i början av en 45-minuters PET/CT-skanning. Blodprover kommer att tas från artär- och levervenkatetern under skanningen för att mäta leverns blodflöde och 11C-CSAR-koncentrationer under skanningen. ALP och gallsalter kommer också att mätas från blodet.

Metoder 11C-CSAR PET/CT 11C-CSAR injiceras intravenöst i mikrodoser i början av en dynamisk PET/CT-skanning av gallsystemet. Radiospårämnet tas upp av hepatocyterna och utsöndras i tarmen genom gallgången (9-13). Genom kontinuerlig extern inspelning ger PET-kameran realtidsmätningar av tidsförloppet för vävnadskoncentrationer av 11C-CSAR i levervävnad, gallgångar, etc.

11C-CSAR PET/CT-skanningarna utförs efter en fasta över natten (8 timmar). Deltagarna placeras i ryggläge i (Siemens Quadra) med levern inom synfältet på 21 cm. En lågdos CT-skanning används för att visualisera anatomin. 25-50 MBq 11C-Csar löst i 10 ml saltvatten administreras intravenöst som en 25-sekunders bolus i början av en 45-minuters PET/CT-skanning. Under skanningen tas blodprov från levervenkatetern för att mäta koncentrationer av 11C-CSAR.

Venfloner placeras perkutant i båda kubitala venerna av en utbildad tekniker för intravenös administrering av 11C-CSAR och ICG. För blodprovstagning kommer en arteriell kateter (Artflon) att placeras perkutant i den radiella artären av en utbildad narkosläkare, och en kateter kommer att föras in i levervenen via den högra halsvenen av en utbildad hepatolog. Insättningen styrs av ultraljudsljudsundersökning med lokalbedövning och aseptisk teknik. Kateterplaceringen kommer att verifieras via fluoroskopi.

Blodprov Patienter genomgår blodprov i sitt standardbehandlingsprogram för att bedöma sjukdomsprogression och allmänt hälsotillstånd. Detta inkluderar tester för leverenzymer (ALT, AST), bilirubin, ALP, albumin, PT/INR, ammonium, amylas, lipidprofil, glukos, HbA1c, TSH, hemoglobin, blodplättar, CRP, löslig (s)CD163 och vitt blod celler med differentiellt antal. Kalium, natrium, kreatinin, eGFR, kalciummetabolism, sköldkörtelfunktion och totalkolesterol mäts ofta också. Blodet kasseras omedelbart efter analys.

11C-CSar-blodkoncentrationer, ICG-blodkoncentrationer och ALP bestäms omedelbart och blodet kasseras efteråt. Blod för plasma gallsaltkoncentrationer förvaras i en frys och analyseras kollektivt efter att den sista deltagaren har inkluderats. Eventuell kvarvarande plasma förstörs omedelbart efter analys.

Om patienten accepterar detta lagras 30 ml blod i forskningsbiobanken i 15 år (se nedan).

Dataanalys Datan omfattar koncentrationer av 11C-CSAR i lever och gallgångar (PET-data) och arteriella och hepatiska venösa blodkoncentrationer av 11C-CSAR och leverblodflöde beräknat från ICG (Ficks-principen). Dessa data används för att beräkna kinetiska hastighetskonstanter för upptag från sinusformigt blod till hepatocyter (ml blod/min/ml levervävnad), back-flux till sinusoider (/min), transport från hepatocyter till gallcanaliculi (/min) och galla flöde (ml galla/min). Genomsnittlig transittid i hepatocyter (min) och relativa vävnadskoncentrationer beräknas också (9-13).

Datahantering Källdata för varje deltagare registreras i deltagarens PET-journal eller Case Report Form (CRF). CRF är etablerat som ett projekt i REDCap och innehåller information om kontaktinformation och demografi (kön, vikt, längd).

PET-journalen innehåller all data, inklusive spårämnesproduktion, kvalitetskontroll, administrerad dos och skanningsdata (inklusive möjliga avvikelser och komplikationer). Lokaliseringen av källdata hålls i testmasterfilen (TMF). De undertecknade samtyckesformulären förvaras i digital form i REDCap och en fysisk blankett förvaras i ett skåp hos TMF. Data lagras i eCRF (REDCap) och PET-journalen.

Alla forskningsdeltagare kommer att utföra dataanalys och hantering.

Provstorlek och statistik Vi planerar att inkludera 20 patienter med PBC före och efter UDCA och tio patienter före och efter bezafibrate. Vår erfarenhet från liknande studier visar att detta antal patienter är lämpliga för en parad PET/CT-undersökning som denna(9,11,13). Tidigare studier har visat signifikanta skillnader mellan friska individer och patienter. När patienter påbörjar behandling med ursodeoxicholsyra (UDCA), förväntar sig vissa att uppnå normala nivåer av alkaliskt fosfatas, förutsatt att ingen kolestas. I tidigare experiment har vi observerat förändringar i hastigheten med vilken spårämnet rör sig från hepatocyten till den intrahepatiska gallgången, från 0,12 minuter hos patienter till 0,41 minuter hos friska deltagare.

n1= >miredif2 (z1-2alfa+z1-beta) x SD2 MIREDIF (Minimum Detectable Difference): Den observerade skillnaden mellan hastigheten med vilken ett spårämne rör sig från hepatocyten till den intrahepatiska gallgången före och efter behandling är 0,29 minuter. Standardavvikelse (SD) Variabiliteten i våra data sträcker sig från 0,01 till 0,51 minuter.

Signifikansnivå (alfa): Ställ in på 0,05, vilket representerar tröskeln för statistisk signifikans.

Effekt (1-beta) Ställ in på 0,8, vilket indikerar sannolikheten att upptäcka en faktisk effekt om den existerar.

n! > (1,96 + 0,84)x 0,51 =n! = 8,6 Beräkningar bekräftar att 9 deltagare i varje grupp skulle vara tillräckligt för att få tillförlitliga resultat i vår studie. Med tanke på potentiella avhopp och för att säkerställa robusthet i vår analys kommer vi att rekrytera ett något större antal deltagare än det beräknade minimumet.

Statistiska analyser utförs i STATA 16/18 och GraphPad Prism 9.0 i pseudonymiserad form. Data raderas eller anonymiseras efter tio år.

Data analyseras per protokoll, och deltagare som drar sig ur studiebehandlingen eller som saknar data om de primära effektmåtten kommer att exkluderas från analysen. Resultaten kommer att visa om några avvikelser från den statistiska analysplanen inträffar. Om en deltagare drar sig ur studien innan den är klar, kommer en ny deltagare att rekryteras för att säkerställa att vi har en komplett datauppsättning av deltagare.

Parade slutpunktsändringar kommer att testas statistiskt med hjälp av det parade t-testet eller Signed rank-testet i händelse av icke-normalfördelade eller skeva data. Korrelationer mellan endpoints kommer att testas med Pearson- eller Spearman-korrelationskoefficienterna i händelse av icke-normalfördelade eller skeva data.

Risker, biverkningar och försiktighetsåtgärder

Övervakning under och efter 11C-CSAR PET/CT Under 11C-CSAR PET/CT står deltagarna under konstant medicinsk övervakning. Institutionen för nuklearmedicin & PET-centrum har all nödvändig utrustning och medicinering vid akuta spårrelaterade reaktioner. Vi förutser inga allergiska reaktioner eftersom spårämnet 11C-CSAR fungerar som taurocholsyra, ett endogent humant gallsalt, och det administreras i spårämnesdos. ICG utgör en minimal risk för allergiska reaktioner. Personalen som övervakar deltagarna är utbildad i att behandla en kritisk allergisk reaktion. Eventuella reaktioner kommer att övervakas noggrant och reageras på.

Alla katetrar tas bort efter 11C-CSAR PET/CT-skanningen och deltagarna kan gå 30 minuter senare. Alla deltagare uppmanas att kontakta oss om de känner obehag eller har bekymmer angående prövningen och skanningarna efter deltagandet.

Strålningsrisk 11C-CSar-dosen som används för varje PET-skanning är 0,5 MBq/kg med minst 25 MBq och maximalt 50 MBq. Den effektiva stråldosen av 11C-Csar är 0,0062 mSv/MBq(15). En genomsnittlig person som väger 75 kg exponeras således för 0,23 mSv från en 11C-Csar PET/CT-skanning. Stråldosen från CT-skanningen med låg dos är 2,3 mSv. Den totala strålningsexponeringen från 2 11C-CSar PET/CT-skanningar är följaktligen (2*0,23 + 2*2,3) = 5 mSv.

Enligt bilaga II "Retningslinjer om anvendelse af ioniserende stråling i sundhedsvidenskabelige försök" motsvarar detta riskkategorin IIb. Jämfört med den årliga bakgrundsstrålningen, som är 3 mSv, representerar det givna värdet på 5 mSv ett relativt litet bidrag.

Den allmänna 25 % livstidscancerrisken ökas till 25,025 % för en patient som deltar i studien.

De som inte svarar på första linjens behandling kommer att ha möjlighet att delta efter att ha påbörjat andra linjens behandling med bezafibrat. Dessa patienter kan genomgå upp till tre 11C-Csar-skanningar under studieperioden, även om antalet av dessa patienter förväntas vara lågt. Om de genomgår tre 11C-Csar-skanningar kommer deras strålningsexponering att vara 7,59 mSv och fortfarande falla inom kategori IIb.

Detta motsvarar cirka tre års bakgrundsstrålning och ökar deras livstidscancerrisk till 25,38 %.

Information från journaler 11C-CSAR är ett syntetiskt konjugat av N-metylglycin (sarkosin) och cholsyra, som vi valde på grund av dess likhet med taurocholsyra, ett av människans essentiella gallsalter. Inga biverkningar har tidigare observerats.

ICG är ett rutintest för att mäta leverflödet och biverkningar är sällsynta.

Införande av katetrarna kan orsaka en liten mängd smärta, subkutan blödning och utgöra en minimal risk för ytlig infektion. Dessa katetrar används dagligen på sjukhuset utan några biverkningar.

Att föra in en levervenkateter medför risk för blödning, trombos och infektion. På vår klinik är förekomsten av dessa biverkningar mindre än 1/1000. Ingreppet utförs rutinmässigt cirka 120 gånger per år för kliniska undersökningar och vi har ännu inte upplevt några komplikationer.

Under 11C-CSAR PET/CT-skanningen samlas blodprover från deltagarna från artflon i den radiella artären och levervenkatetern. Totalt tas 250 - 300 ml blod från deltagarna. Denna blodförlust är ingen risk för deltagarna.

Utredaren kommer att gå igenom information från den elektroniska journalen (Midt-EPJ) om patienter som finns upptagna på öppenvårdslistorna och inläggning på bäddavdelningarna (uppfyllelse av in- och uteslutningskriterier) innan informerat samtycke inhämtas och informationen lämnas vidare till projektet efteråt. Denna information har lämnats till utredaren från journalerna. Innan informerat samtycke erhålls kommer information från cirka 75 patienter att föras vidare till utredaren. Denna information är baserad på register från de senaste fem åren. Information från den deltagande patientens medicinska diagram kommer att samlas in för projektet från alla 30 patienter efter skriftligt informerat samtycke. Det informerade samtycket ger utredaren och utredarnas representanter direkt tillgång till information om studiedeltagarnas hälsotillstånd från deras elektroniska patientjournaler. Uppgifterna inkluderar kön, ålder, sjukdomshistoria, aktuell medicinering, biopsiresultat, patologirapporter och biokemiska testresultat.

Respekt för studiedeltagarnas fysiska och mentala integritet samt integriteten för studiedeltagarna. Samtycket ger utredarna, deras representanter och eventuella tillsynsmyndigheter direkt tillgång till information från patientens journaler, inklusive elektroniska journaler, för att granska studiedeltagarens hälsostatus som är nödvändig för genomförandet av forskningsprojektet och för övervakningsändamål, inklusive egenkontroll, kvalitetskontroll och övervakning, som de är skyldiga att utföra.

All data kommer att behandlas konfidentiellt och i enlighet med tillämplig dansk lagstiftning.

När deltagare har undertecknat ett samtycke, kommer information från deras hälsojournaler att samlas in, enligt §43, 1 i den danska hälsolagen. Denna information inkluderar kön, ålder, längd, vikt, blodprover, andra sjukdomar, bildbehandling som ultraljudsundersökning, leverbiopsi och annan medicin. Tillgång till denna information kommer att användas för att utvärdera och övervaka studien och bestämma deltagarnas allmänna hälsa och leverfunktion. Informationen kommer att användas i den vetenskapliga publiceringen av studieresultaten och kommer att vara helt anonymiserad så att ingen personligt identifierbar data kommer att publiceras. Information om deltagarna kommer att skyddas enligt den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR), dataskyddslagen och den danska hälsolagen §43 kommer att följas.

Biobank för vidare forskning Deltagarna informeras om att en biobank upprättas med möjlighet att göra ytterligare analyser relaterade till primär gallit och att de kan delta i projektet utan att donera blod till biobanken. Om de accepterar att donera blod lagras cirka 30 ml blod i biobanken. Materialet kommer att lagras i upp till 15 år och om vi önskar utnyttja materialet kommer godkännande att sökas hos de regionala etiska nämnderna för Region Mitt. Patienter kan när som helst begära förstöring av sitt material i biobanken. Blod som lagras i biobanken kommer att skyddas enligt den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR) och dataskyddslagen.

Finansiell rapport De inblandade forskarna initierade studien, och ingen av de inblandade partnerna har några ekonomiska intressen i studien. Projektet finansieras av Novo Nordisk Fonden (1 milj. DKK på 8,506500,00 DKK). Bidraget ges till ett mer omfattande forskningsprogram om leversjukdomar och avbildningsmodaliteter (givet till Michael Sørensen). Kostnaderna inkluderar lönen för doktoranden Maja Kanstrup Jørgensen och alla utgifter för studien, inklusive men inte begränsat till skanningar, blodprover och ersättning till deltagarna.

Ersättning Rekrytering av deltagare Patienterna får ingen ersättning utan vi står för dokumenterade resekostnader, övernattningar på patientens hotell och dokumenterade förlorade löner.

När en patient som uppfyller inklusionskriterierna läggs in på avdelningarna eller kommer in för ett polikliniskt besök kommer den läkare som träffar patienten att informera om möjligheten att delta i studien och be om tillstånd för en utredare att se eller ringa till patienten med inledande information om studien och att arrangera ett fysiskt möte och samtal om studien. Om patienten accepterar detta lämnas ID och kontaktuppgifter till Maja eller en utredarrepresentant som sedan kontaktar patienten för muntlig information om projektet. Maja eller utredarens representant kommer också att se till (från den elektroniska patientjournalen) att patienten uppfyller inklusionskriterierna och inget av uteslutningskriterierna. Om patienten fortsätter att visa intresse för studien kommer den skriftliga projektinformationen och broschyren "Forsøgspersons rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" att delas ut eller skickas via Eboks.

När patienten har läst materialet kommer primärutredaren, Maja, eller en utredarrepresentant att ha en fördjupad diskussion med deltagaren om studiens karaktär och studieobjektets rättigheter. Deltagaren kommer att informeras om rätten att ta med en bedömare, och hur samtycket kan återkallas när som helst utan anledning. Samtalet kommer att ske i lugna omgivningar med tillräckligt med tid för att diskutera studien grundligt. Utredaren kommer att säkerställa att deltagaren förstår studien och informera dem om sin rätt att överväga deltagande i minst 24 timmar innan samtycke.

Skriftligt och muntligt informerat samtycke kommer att erhållas innan deltagande i studien kan påbörjas. Information om möjligheter till reklamation och eventuell ersättning avseende oförutsedda biverkningar ges.

Publicering av resultaten Alla positiva, negativa eller ofullständiga resultat kommer att publiceras. Resultaten kommer att presenteras vid danska och internationella möten och publiceras i internationella peer-reviewade vetenskapliga tidskrifter med författarlistor enligt ICMJEs rekommendationer.

Etiska aspekter av studien Testerna genomförs enligt principerna i Helsingforsdeklarationen II med bilaga efter godkännande av Kommittén för hälsoforskningsetik för Region Mitt. Inkludering av deltagare följer de etiska riktlinjer som fastställts av Etikkommittén på begäran vid deltagande, erhållande av informerat samtycke, information om försökspersoners rättigheter etc.

11C-CSAR PET/CT har använts flera gånger på patienter och friska personer på avdelningen utan några biverkningar. Som nämnts har spårämnet 11C-CSAR ingen terapeutisk effekt och metaboliseras inte.

Deltagande i studien gynnar inte direkt den enskilde patienten, men resultaten kommer förhoppningsvis att öka vår patofysiologiska kunskap om patienter med primär biliär kolangit. Deltagande kommer inte att påverka standardbehandlingen.

Enligt vår uppfattning uppvägs riskerna och eventuella biverkningar av de förväntade fördelarna.

Vid undertecknandet av det informerade samtyckesbrevet kommer deltagarna att bestämma om de vill ha information om oväntade fynd i skanningarna. Skulle tillfälliga resultat uppstå under skanningarna kommer deltagarna att informeras och erbjudas regelbundna kliniska undersökningar.

Kriterier för avbrott av studien för varje patient Kriterier för avbrott av studien - Oväntade allvarliga biverkningar relaterade till studien hos mer än en deltagare.

Försäkring

"Patientstatningen" kommer att täcka ämnen vid behov.

• Deltagaren drar tillbaka samtycket.
• Den ansvariga läkaren anser att deltagarens hälsa äventyras genom att fortsätta försöket.

Timeline Inclusion startar strax efter godkännande från The Committee on Health Research Ethics för Region Midt. PET/CT-undersökningar kommer att planeras veckovis när patienterna är på avdelningarna. Projektet avslutas efter att den sista skanningen är genomförd eller senast fem år efter godkännandet av studien. Datahantering kommer att utföras samtidigt och avslutas under projektets varaktighet