ПЭТ/КТ-сканирование с использованием индикатора 11C-Csar, аналога желчной кислоты, для изображения и визуализации изменений в гепатобилиарной системе у пациентов с первичным билиарным холангитом до и после лечения.

Холестаз Холестаз определяется как снижение оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку вследствие гепатоцеллюлярных функциональных дефектов или обструкции желчного дерева (1). Желчные кислоты необходимы для всасывания липофильных соединений из кишечника (1).

Накопление желчных кислот в печени повреждает ткани по-разному. Желчные кислоты нарушают движение структурных белков внутри клеток, изменяют то, как клетки поддерживают свою полярность посредством внутреннего везикулярного транспорта, и вызывают нарушения в активности мембранных транспортеров, ответственных за высвобождение желчи (2).

Пациенты с холестазом обычно испытывают желтуху и зуд из-за накопления желчных кислот в коже. Обследование пациента с холестазом включает сбор анамнеза, диагностическую визуализацию и лабораторный анализ образцов крови. В крови наблюдаются повышенные уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы и иногда билирубина (3).

Ультрасонография помогает дифференцировать внутрипеченочные и внепеченочные причины, при этом внепеченочные причины, такие как опухоли или камни в желчном пузыре, часто выявляются с помощью ультразвука, тогда как внутрипеченочные причины требуют дальнейшего исследования (1).

В этом исследовании изучается первичный билиарный холангит, состояние, характеризующееся внутрипеченочным холестазом.

Первичный билиарный холангит Первичный билиарный холангит (ПБХ; ранее первичный билиарный цирроз) — аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся разрушением внутрипеченочных желчных протоков. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, в соотношении 9:1 и имеет хроническое прогрессирующее течение, потенциально приводящее к фиброзу и циррозу печени (4). Доминирующими симптомами являются усталость и зуд, отрицательно влияющие на качество жизни пациента (5). Во всем мире примерно 1/1000 женщин старше 40 лет живут с ПБЦ (3).

ПБЦ можно заподозрить, если у пациента наблюдается необъяснимое повышение уровня ЩФ в плазме без гепатобилиарной обструкции. Диагноз ПБЦ может быть установлен на основании двух из следующих трех критериев:

• Повышенная ЩФ в плазме,
• Обнаружение антимитохондриальных антител (АМА; присутствуют у 95% пациентов) или других PBC-специфических аутоантител (SP100 или GP210) в случае отрицательного ответа на АМА,
• Негнойный деструктивный холангит и деструкция междольковых желчных протоков наблюдаются при гистологии печени (5).

Лечением первой линии у пациентов с ПБЦ является аналог желчных кислот, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (3). УДХК стимулирует метаболизм желчных кислот за счет увеличения экскреции гепатоцитами и холангиоцитами желчных кислот, органических анионов и желчных кислот HCO3-(6). Реакция на лечение контролируется путем измерения уровней ЩФ. Ответ на лечение определяется как ЩФ <160 Ед/л после одного года лечения в соответствии с Парижскими критериями II (5). До 40% пациентов не реагируют на терапию первой линии (5), и у этих пациентов можно рассмотреть возможность лечения второй линии безафибратом. Безафибрат — агонист рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPAR), влияющий на синтез желчных кислот. Исследования показывают, что в сочетании с УДХК безафибрат может снижать ЩФ, улучшать симптомы и, возможно, продлевать время до трансплантации (5,7). Однако лечение безафибратом не считается стандартной практикой и применяется только в специализированных центрах Дании (8). Единственным вариантом лечения пациентов с распространенным ПБЦ или непереносимым и резистентным к лечению зудом является трансплантация печени (3).

Изучение гепатобилиарной обработки желчных кислот было сложной задачей, в первую очередь из-за скрытого положения печени между системами воротной вены и системной крови, а также из-за присущих ей трудностей в получении материалов для проб из желчи. Целью настоящего проекта является количественная оценка функциональных эффектов лечения ПБХ путем неинвазивной визуализации гепатобилиарной экскреции желчных кислот с использованием функциональной позитронно-эмиссионной/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ).

Молекулярная визуализация холестаза Отделение гепатологии и гастроэнтерологии и отделение ядерной медицины и ПЭТ-центр больницы Орхусского университета разработали метод ПЭТ/КТ для изучения энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В этом методе используется меченный углеродом-11 индикатор конъюгированной желчной кислоты холилсаркозин (11C-CSAR) (9-12).

11C-CSAR представляет собой синтетический конъюгат N-метилглицина (саркозина) и холевой кислоты, который был выбран из-за его сходства с таурохолевой кислотой, одной из незаменимых желчных солей человека. Кроме того, эта желчная кислота не метаболизируется в организме или бактериями в кишечнике.

Мы апробировали метод 11C-CSAR ПЭТ/КТ у пациентов с различными холестатическими расстройствами и у здоровых людей (9,11,13). Мы планируем расширить наш набор данных за счет использования более новых, более совершенных сканеров и расширения метода, включив в него пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ). В настоящее время этот метод доступен исключительно в больнице Орхусского университета.

Традиционный мониторинг первичного билиарного холангита основан на регулярных анализах крови на биомаркер ЩФ, что может не обеспечить полного понимания прогрессирования заболевания. Кроме того, существует неопределенность относительно того, почему некоторые пациенты не реагируют на лечение, а существующие клинические инструменты не могут надежно предсказать результаты лечения. Обычным методам визуализации не хватает специфичности, необходимой для детальной оценки. Расширение нашего методологического подхода и доступ к более передовым технологиям визуализации потенциально позволят устранить эти ограничения и улучшить уход за пациентами.

Целью данного исследования является количественная оценка изменений в кинетике гепатобилиарной секреции in vivo до и после стандартного лечения 1) УДХК у пациентов с ПБХ, ранее не получавших лечения, и 2) безафибратом в качестве дополнительного лечения у пациентов с ПБХ, не отвечающих на терапию. УДХК. В исследовании будет применена функциональная гепатобилиарная ПЭТ/КТ визуализация с использованием индикатора конъюгированной желчной кислоты 11C-CSAR. Исследование позволит получить новые знания о патофизиологической основе ПБЦ и продемонстрировать, как и где действует лекарство. Чтобы количественно оценить эти изменения в кинетике гепатобилиарной секреции in vivo, мы дважды сканировали одних и тех же пациентов.

Дизайн исследования Пациентам необходимо прийти дважды, чтобы количественно оценить эти изменения. Исследование представляет собой исследовательское обсервационное исследование пациентов с ПБХ, проводимое по инициативе исследователя до и после стандартного лечения УДХК в отдельности или в сочетании с безафибратом. Оно состоит из двух групп исследования: 1) пациенты, ранее не получавшие лечения, у которых впервые диагностирован ПБХ, которым начинают стандартное лечение УДХК, и 2) пациенты с ПБХ, которые не отвечают на УДХК и начинают лечение второй линии безафибратом. Таким образом, некоторых пациентов обследуют дважды после исходного сканирования и постановки диагноза, поскольку только пациентам, не ответившим на терапию УДХК, предлагается лечение второй линии безафибратом в соответствии с рекомендациями.

Исследование начинается в 8.00 утра после ночного голодания. Участникам установят катетеры в печеночную вену, две периферические вены и лучевую артерию для взятия крови. Индоцианин зеленый (ICG) будет вводиться внутривенно в вену для измерения печеночного кровотока (принцип Фика).

Радиофармпрепарат 11C-CSAR вводится внутривенно в начале 45-минутного ПЭТ/КТ. Во время сканирования из катетера артериальной и печеночной вены будут взяты образцы крови для измерения печеночного кровотока и концентрации 11C-CSAR во время сканирования. ЩФ и соли желчных кислот также будут измеряться в крови.

Методы 11C-CSAR ПЭТ/КТ 11C-CSAR вводится внутривенно в микродозах в начале динамического ПЭТ/КТ-сканирования желчевыводящей системы. Радиофармпрепарат поглощается гепатоцитами и секретируется в кишечник через желчные протоки (9-13). Благодаря непрерывной внешней записи ПЭТ-камера обеспечивает измерение в реальном времени динамики тканевых концентраций 11C-CSAR в тканях печени, желчных протоках и т. д.

11C-CSAR ПЭТ/КТ выполняется после ночного (8-часового) голодания. Участники помещаются в положение лежа на спине в (Siemens Quadra) с печенью в поле зрения 21 см. Для визуализации анатомии используется низкодозная компьютерная томография. 25-50 МБк 11C-Csar, растворенного в 10 мл физиологического раствора, вводят внутривенно в виде 25-секундного болюса в начале 45-минутного ПЭТ/КТ-сканирования. Во время сканирования берутся образцы крови из катетера печеночной вены для измерения концентрации 11C-CSAR.

Обученный техник вводит венфлоны чрескожно в обе локтевые вены для внутривенного введения 11C-CSAR и ICG. Для забора крови обученный анестезиолог чрескожно вводит артериальный катетер (Артфлон) в лучевую артерию, а обученный гепатолог вводит катетер в печеночную вену через правую яремную вену. Введение осуществляется под контролем ультразвуковой сонографии с использованием местной анестезии и асептической техники. Расположение катетера будет проверено с помощью рентгеноскопии.

Образцы крови Пациенты сдают анализы крови в рамках стандартной программы лечения для оценки прогрессирования заболевания и общего состояния здоровья. Сюда входят тесты на ферменты печени (АЛТ, АСТ), билирубин, ЩФ, альбумин, ПВ/МНО, аммоний, амилазу, липидный профиль, глюкозу, HbA1c, ТТГ, гемоглобин, тромбоциты, СРБ, растворимый (s)CD163 и лейкоциты. ячейки с дифференциальным счетом. Часто также измеряют калий, натрий, креатинин, рСКФ, метаболизм кальция, функцию щитовидной железы и общий холестерин. Кровь сбрасывают сразу после анализа.

Концентрации 11C-CSar в крови, концентрации ICG в крови и ЩФ определяются немедленно, после чего кровь утилизируется. Кровь на концентрацию солей желчных кислот в плазме хранится в морозильной камере и анализируется коллективно после включения последнего участника. Любая оставшаяся плазма уничтожается сразу после анализа.

Если пациент соглашается, 30 мл крови хранятся в исследовательском биобанке в течение 15 лет (см. ниже).

Анализ данных Данные включают концентрации 11C-CSAR в печени и желчных протоках (данные ПЭТ), а также концентрации 11C-CSAR в артериальной и печеночно-венозной крови и печеночный кровоток, рассчитанные по ИКГ (принцип Фикса). Эти данные используются для расчета кинетических констант скорости захвата из синусоидной крови в гепатоциты (мл крови/мин/мл ткани печени), обратного потока в синусоиды (/мин), транспорта из гепатоцитов в желчные канальцы (/мин) и желчи. поток (мл желчи/мин). Также рассчитываются среднее время прохождения в гепатоцитах (мин) и относительные концентрации в тканях (9-13).

Управление данными Исходные данные для каждого участника регистрируются в журнале ПЭТ участника или в форме отчета о случае (CRF). CRF создан как проект в REDCap и содержит контактную информацию и демографические данные (пол, вес, рост).

Журнал ПЭТ содержит все данные, включая производство индикаторов, контроль качества, введенную дозу и данные сканирования (включая возможные отклонения и осложнения). Локализация исходных данных хранится в мастер-файле пробной версии (TMF). Подписанные формы согласия хранятся в цифровом виде в REDCap, а физическая форма хранится в шкафчике TMF. Данные хранятся в eCRF (REDCap) и журнале PET.

Все участники исследования будут выполнять анализ данных и управление ими.

Размер выборки и статистика Мы планируем включить 20 пациентов с ПБХ до и после применения УДХК и десять пациентов до и после приема безафибрата. Наш опыт аналогичных исследований показывает, что такое количество пациентов подходит для парного исследования ПЭТ/КТ, подобного этому (9,11,13). Предыдущие исследования продемонстрировали значительные различия между здоровыми людьми и пациентами. Когда пациенты начинают лечение урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), некоторые ожидают достижения нормального уровня щелочной фосфатазы, предполагая отсутствие холестаза. В предыдущих экспериментах мы наблюдали изменения скорости перемещения индикатора из гепатоцита во внутрипеченочные желчные протоки: от 0,12 минуты у пациентов до 0,41 минуты у здоровых участников.

n1= >miredif2 (z1-2alfa+z1-beta) x SD2 MIREDIF (минимальная обнаруживаемая разница): наблюдаемая разница между скоростью, с которой индикатор перемещается из гепатоцита во внутрипеченочные желчные протоки до и после лечения, составляет 0,29 минуты. Стандартное отклонение (SD). Вариабельность наших данных колеблется от 0,01 до 0,51 минуты.

Уровень значимости (альфа): устанавливается на уровне 0,05, что соответствует порогу статистической значимости.

Мощность (1-бета)Установлена ​​на уровне 0,8, что указывает на вероятность обнаружения фактического эффекта, если он существует.

н! > (1,96 + 0,84)х 0,51 =n! = 8,6 Расчеты подтверждают, что 9 участников в каждой группе будет достаточно для получения достоверных результатов в нашем исследовании. Учитывая потенциальные показатели отсева и для обеспечения надежности нашего анализа, мы наберем немного большее количество участников, чем рассчитанный минимум.

Статистический анализ выполняется в STATA 16/18 и GraphPad Prism 9.0 в псевдонимизированной форме. Данные удаляются или анонимизируются через десять лет.

Данные анализируются в соответствии с протоколом, и участники, которые отказываются от исследуемого лечения или имеют недостающие данные относительно основных конечных точек, будут исключены из анализа. Результаты покажут, происходят ли какие-либо отклонения от плана статистического анализа. Если участник выйдет из исследования до его завершения, будет набран новый участник, чтобы обеспечить полный набор данных участников.

Изменения парных конечных точек будут статистически проверены с использованием парного t-критерия или критерия знакового ранга в случае ненормально распределенных или искаженных данных. Корреляции между конечными точками будут проверяться с использованием коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена в случае ненормально распределенных или искаженных данных.

Риск, побочные эффекты и меры предосторожности

Мониторинг во время и после ПЭТ/КТ 11C-CSAR. Во время ПЭТ/КТ 11C-CSAR участники находятся под постоянным медицинским наблюдением. В отделении ядерной медицины и ПЭТ-центре имеется все необходимое оборудование и медикаменты на случай острых реакций, связанных с трейсерами. Мы не ожидаем каких-либо аллергических реакций, поскольку индикатор 11C-CSAR действует как таурохолевая кислота, эндогенная желчная соль человека, и его вводят в дозе индикатора. ICG представляет минимальный риск аллергических реакций. Персонал, наблюдающий за участниками, обучен лечению критических аллергических реакций. Любые реакции будут внимательно отслеживаться и на них будут реагировать.

Все катетеры удаляются после ПЭТ/КТ-сканирования 11C-CSAR, и участники могут уйти через 30 минут. Всем участникам рекомендуется обращаться к нам, если они чувствуют дискомфорт или опасения относительно исследования и сканирования после участия.

Радиационный риск Доза 11C-CSar, используемая для каждого ПЭТ-сканирования, составляет 0,5 МБк/кг, минимум 25 МБк и максимум 50 МБк. Эффективная доза облучения 11C-Csar составляет 0,0062 мЗв/МБк(15). Таким образом, средний человек весом 75 кг подвергается воздействию дозы 0,23 мЗв при одном ПЭТ/КТ-сканировании с 11C-Csar. Доза облучения при низкодозной компьютерной томографии составляет 2,3 мЗв. Суммарное облучение от 2 ПЭТ/КТ 11C-CSar соответственно составляет (2*0,23 + 2*2,3) = 5 мЗв.

Согласно приложению II «Retningslinjer om anvendelse of ioniserende stråling i sundhedsvidenskabelige forsøg», это соответствует категории риска IIb. По сравнению с годовым фоновым уровнем радиации, составляющим 3 мЗв, данное значение в 5 мЗв представляет собой относительно небольшой вклад.

Общий 25%-ный риск развития рака в течение жизни увеличивается до 25,025% для пациента, участвующего в исследовании.

Лица, не ответившие на лечение первой линии, будут иметь возможность принять участие после начала лечения второй линии безафибратом. Эти пациенты могут пройти до трех сканирований 11C-Csar в течение периода исследования, хотя ожидается, что число этих пациентов будет небольшим. Если они пройдут три сканирования 11C-Csar, их радиационное воздействие составит 7,59 мЗв и все равно попадет в категорию IIb.

Это соответствует примерно трем годам радиационного фона и увеличивает риск рака в течение жизни до 25,38%.

Информация из медицинских записей 11C-CSAR представляет собой синтетический конъюгат N-метилглицина (саркозина) и холевой кислоты, который мы выбрали из-за его сходства с таурохолевой кислотой, одной из незаменимых желчных солей человека. Никаких нежелательных явлений ранее не наблюдалось.

ИКГ является рутинным тестом для измерения печеночного кровотока, и нежелательные явления наблюдаются нечасто.

Введение катетеров может вызвать небольшую боль, подкожное кровотечение и создать минимальный риск поверхностной инфекции. Эти катетеры используются ежедневно в больнице без каких-либо побочных эффектов.

Установка катетера в печеночную вену сопряжена с риском кровотечения, тромбоза и инфекции. В нашей клинике частота возникновения этих побочных эффектов составляет менее 1/1000. Процедура проводится регулярно около 120 раз в год для клинических исследований, и у нас пока не возникло никаких осложнений.

Во время ПЭТ/КТ-сканирования 11C-CSAR у участников берут образцы крови из артфлона лучевой артерии и катетера печеночной вены. Всего у участников берут 250 – 300 мл крови. Эта кровопотеря не представляет риска для участников.

Исследователь проверит информацию из электронных медицинских карт (Midt-EPJ) о пациентах, включенных в амбулаторные списки и госпитализированных в палаты (соответствие критериям включения и исключения), прежде чем получить информированное согласие, и информация будет передана проект после этого. Эта информация стала достоянием следователя из медицинской документации. До получения информированного согласия исследователю будет передана информация примерно от 75 пациентов. Эта информация основана на записях за последние пять лет. Информация из медицинских карт участвующих пациентов будет собрана для проекта от всех 30 пациентов после получения письменного информированного согласия. Информированное согласие дает исследователю и его представителям прямой доступ к информации о состоянии здоровья участников исследования из их электронных медицинских карт пациентов. Данные включают пол, возраст, историю болезни, текущее лечение, результаты биопсии, отчеты о патологии и результаты биохимических тестов.

Уважение физической и психической неприкосновенности и неприкосновенности частной жизни участников исследования. Согласие предоставляет исследователям, их представителям и любому регулирующему органу прямой доступ для получения информации из медицинских записей пациента, включая электронные записи, для проверки необходимого состояния здоровья участника исследования. для реализации исследовательского проекта и для целей мониторинга, включая самоинспекцию, контроль качества и мониторинг, которые они обязаны осуществлять.

Все данные будут обрабатываться конфиденциально и в соответствии с действующим законодательством Дании.

Когда участники подписали согласие, информация из их медицинских записей будет собрана в соответствии с §43, 1 Закона о здравоохранении Дании. Эта информация включает пол, возраст, рост, вес, анализы крови, другие заболевания, методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование, биопсия печени и другие лекарства. Доступ к этой информации будет использоваться для оценки и мониторинга исследования, а также для определения общего состояния здоровья участников и функции печени. Информация будет использоваться при научной публикации результатов исследования и будет полностью анонимизирована, поэтому никакие личные данные не будут опубликованы. Информация об участниках будет защищена в соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR), Законом о защите данных и §43 Закона Дании о здравоохранении.

Биобанк для дальнейших исследований. Участникам сообщается, что создан биобанк с возможностью проведения дополнительных анализов, связанных с первичным билиарным холангитом, и что они могут участвовать в проекте без сдачи крови в биобанк. Если они соглашаются сдать кровь, в биобанке хранится примерно 30 мл крови. Материал будет храниться до 15 лет, и если мы захотим его использовать, потребуется получить одобрение Регионального этического комитета Region Midt. Пациенты могут в любое время потребовать уничтожения своего материала в биобанке. Кровь, хранящаяся в биобанке, будет защищена в соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR) и Законом о защите данных.

Финансовый отчет Участвующие ученые инициировали исследование, и ни один из вовлеченных партнеров не имеет экономического интереса в исследовании. Проект финансируется компанией Novo Nordisk Fonden (1 млн. 8,506500,00 датских крон). Грант предоставляется на более обширную исследовательскую программу по заболеваниям печени и методам визуализации (выдан Михаэлю Соренсену). Расходы включают зарплату аспиранта Майи Канструп Йоргенсен и все расходы, связанные с исследованием, включая, помимо прочего, сканирование, образцы крови и компенсацию участникам.

Возмещение расходов Наем участников Пациенты не получат возмещения, но мы покроем документально подтвержденные транспортные расходы, ночевки в отеле пациента, а также документально подтвержденную потерю заработной платы.

При поступлении пациента, соответствующего критериям включения, в отделения или на амбулаторное посещение врач, принимающий пациента, информирует о возможности принять участие в исследовании и просит разрешения исследователю увидеться или позвонить предоставить пациенту первоначальную информацию об исследовании и организовать физическую встречу и беседу об исследовании. Если пациент соглашается, удостоверение личности и контактная информация передаются Майе или представителю исследователя, которые затем связываются с пациентом для устной информации о проекте. Майя или представитель исследователя также проверят (на основе электронной карты пациента), что пациент соответствует критериям включения и ни одному из критериев исключения. Если пациент продолжает проявлять интерес к исследованию, письменная информация о проекте и брошюра «Forsøgspersons retigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt» будут розданы или отправлены через Eboks.

Когда пациент прочитает материал, главный исследователь Майя или представитель исследователя проведут с участником углубленное обсуждение характера исследования и прав субъекта исследования. Участник будет проинформирован о праве пригласить эксперта и о том, как согласие может быть отозвано в любой момент без объяснения причин. Разговор будет происходить в тихой обстановке, и будет достаточно времени для тщательного обсуждения исследования. Исследователь должен убедиться, что участник понял суть исследования, и проинформировать его о его праве рассмотреть возможность участия в течение как минимум 24 часов, прежде чем дать согласие.

Письменное и устное информированное согласие будет получено до начала участия в исследовании. Приведена информация о возможностях рекламации и возможной компенсации в связи с непредвиденными побочными эффектами.

Публикация результатов. Все положительные, отрицательные или неубедительные результаты будут опубликованы. Результаты будут представлены на датских и международных конференциях и опубликованы в международных рецензируемых научных журналах со списками авторов в соответствии с рекомендациями ICMJE.

Этические аспекты исследования. Тесты проводятся в соответствии с принципами Хельсинкской декларации II с приложением после одобрения Комитета по этике медицинских исследований Среднего региона. Включение участников соответствует этическим принципам, установленным Комитетом по этике по запросу при участии, получении информированного согласия, информации о правах субъектов исследования и т. д.

11C-CSAR ПЭТ/КТ несколько раз применялась у пациентов и здоровых лиц в отделении без каких-либо побочных эффектов. Как уже упоминалось, индикатор 11C-CSAR не оказывает терапевтического эффекта и не метаболизируется.

Участие в исследовании не приносит непосредственной пользы отдельному пациенту, но мы надеемся, что его результаты расширят наши патофизиологические знания о пациентах с первичным билиарным холангитом. Участие не повлияет на стандартное лечение.

По нашему мнению, риски и возможные побочные эффекты перевешиваются ожидаемой пользой.

Подписывая письмо об информированном согласии, участники решат, хотят ли они получить информацию о неожиданных результатах сканирования. Если во время сканирования возникнут случайные результаты, участники будут проинформированы и им предложат регулярные клинические обследования.

Критерии прекращения исследования для каждого пациента. Критерии прерывания исследования - Неожиданные серьезные нежелательные явления, связанные с исследованием, у более чем одного участника.

Страхование

«Patienterstatningen» при необходимости будет охватывать темы.

• Участник отзывает свое согласие.
• Ответственный врач считает, что продолжение исследования ставит под угрозу здоровье участника.

График включения начнется вскоре после одобрения Комитета по этике медицинских исследований для региона Midt. ПЭТ/КТ будут планироваться еженедельно, пока пациенты находятся в отделениях. Проект прекращается после завершения последнего сканирования или не позднее, чем через пять лет после одобрения исследования. Управление данными будет осуществляться одновременно и завершаться в течение срока реализации проекта.