En påminnelseapp för att optimera urinblåsan hos patienter med prostatacancer som får HYPO-fraktionerad strålbehandling (REFILLPAC-HYPO)

Prostatacancer är en av de vanligaste solida maligniteterna i världen. Många patienter får normofraktionerad (5 × 2,0 Gy per vecka) extern strålbehandling (EBRT) enbart med 74-80 Gy i 37-40 fraktioner under 7,5 till 8 veckor. Sedan tre randomiserade studier har visat non-inferiority av måttligt hypofraktionerade RT (HF-RT) jämfört med normofraktionerad EBRT har användningen av HF-RT blivit mer populär, särskilt för patienter med låg eller mellanliggande prostatacancer. Två av tre randomiserade studier använde 20 x 3,0 Gy för HF-RT. Strålbehandling av prostatacancer, oavsett typ av fraktionering, kan vara associerad med betydande akut urintoxicitet såsom cystit, särskilt om volymen av urinblåsan är liten. Tre studier visade att blåsvolymer <200 ml respektive <180 ml, var associerade med ökad akut eller sen urintoxicitet. Därför verkar det viktigt att uppnå blåsvolymer >200 ml vid så många strålningsfraktioner som möjligt. I en mycket ny studie av vår grupp som undersökte blåsvolymerna vid var och en av de 20 fraktionerna hos 76 patienter som fick HF-RT enbart med 20 x 3,0 Gy, var medel- och mediantalet för strålningsfraktioner med blåsvolymer <200 ml 13,4 ( SD, standardavvikelse = 6,7) och 16,0 (IQR, interkvartilintervall 8,0 - 19,0) bråk, respektive. Medan i undergruppen av 24 patienter med en blåsvolym på minst 200 ml före strålbehandling var medel- och medianantalet för strålningsfraktioner med blåsvolymer <200 ml endast 7,9 (SD = 5,9) respektive 8,0 (IQR 3,5 - 11,0) , medelvärdet (16,0, SD = 5,5) och median (19,0, IQR 14,5 - 20,0) var signifikant högre (p<0,001) i subgruppen av 52 patienter med blåsvolymer <200 ml före strålbehandling. Därför finns det ett medicinskt behov av förbättring, särskilt i den senare undergruppen. Flera studier undersökte rollen av dryckesprotokoll. Patienterna ombads att dricka en viss mängd vatten före planeringen av datortomografi (CT-simulering) och strålbehandlingssessionerna. Att dricka en viss mängd vatten vid en viss tidpunkt kan kräva avsevärd disciplin från främst äldre eller mycket äldre patienter. Dessa överväganden ledde till idén att utveckla en mobilapplikation (app) som påminner patienterna inför varje strålningssession att dricka en viss mängd vatten. Den föreliggande studien undersöker antalet strålningsfraktioner med blåsvolym <200 ml i en prospektiv kohort av patienter som behandlas med HF-RT med hjälp av en sådan påminnelseapp. Dessutom utvärderar studien om användningen av påminnelseappen leder till en signifikant minskning av andelen fraktioner med blåsvolymer <200 ml hos patienter som får HF-RT jämfört med en historisk kontrollgrupp som inte stöds av en app.

Endpoints: Den primära endpointen är antalet strålningsfraktioner med blåsvolymer <200 ml vid slutet av strålbehandlingen. Dessutom utvärderas patientnöjdheten med påminnelseappen och påminnelseappens inverkan på användningen av hälsoteknik.

Allmän försöksdesign och varaktighet: Detta är en enarmad prospektiv studie, som kommer att undersöka effekten av en påminnelseapp på antalet strålningsfraktioner med blåsvolymer <200 ml under en HF-RT-kur (20 x 3,0 Gy över 4) veckor) för definitiv behandling av prostatacancer i jämförelse med en historisk kontrollgrupp på 52 patienter. Den historiska kontrollgruppen anses vara lämplig för jämförelsen med kohorten av den aktuella studien, eftersom alla patienter i kontrollgruppen behandlades mycket nyligen (2022-2024) med enbart HF-RT i centra som deltar i denna studie och fick en kon Beam Computed Tomography före varje strålningsfraktion, vilket gjorde det möjligt att bedöma blåsvolymen lika exakt som i föreliggande studie.

Rekryteringen av samtliga 27 patienter är planerad att slutföras inom 20 månader. Uppföljningen avslutas direkt efter strålbehandlingskursen som är planerad att ta 4 veckor. Detta motsvarar en total löptid för studien på 21 månader.

I enlighet med den tidigare studien som bedömer antalet fraktioner med blåsvolymer <200 ml under en HF-RT-kur för definitiv behandling av prostatacancer, kommer följande egenskaper att registreras för att möjliggöra adekvat jämförelse med den historiska kontrollgruppen: Initial (pre -strålbehandling) blåsvolym, body-mass index (BMI), ålder, prostatavolym före strålbehandling, Karnofsky prestationspoäng (KPS), nivå av prostataspecifik antigen (PSA), Gleason-poäng, T-stadium, riskgrupp för prostatacancer och antihormonbehandling.

Beräkning av provstorlek: Det primära målet med denna studie är att bedöma effekten av en app som påminner patienter som får HF-RT för prostatacancer att dricka vatten före varje strålbehandlingssession på antalet fraktioner med blåsvolymer <200 ml under HF -RT kurs och för att visa att detta antal är lägre än utan att använda en app (historisk kontrollgrupp). För att möjliggöra en skev fördelning av den primära endpointen kommer Wilcoxon-Mann-Whitney-testet att tillämpas för bekräftande statistisk analys.

I den externa historiska kontrollgruppen bestående av 52 patienter var medelantalet strålningsfraktioner med blåsvolym <200 ml 16,0 (SD 5,5), och mediantalet var 19,0 fraktioner (IQR 14,5 - 20,0). En minskning av detta medelvärde med ungefär 30 % (till 11,2 fraktioner) anses vara kliniskt relevant. I illustrativt syfte leder översättning av denna minskning till en icke-parametrisk effektstorleksram (för enkelhetens skull normalfördelning) till en sannolikhet på ungefär 0,27 att antalet fraktioner <200 ml med påminnelseappen är större än utan appen. Baserat på denna effektstorlek krävs en urvalsstorlek på 24 patienter i den prospektiva studien för jämförelsen med den historiska kontrollgruppen för att säkerställa 90 % kraft att nå statistisk signifikans med ett tvåsidigt Wilcoxon Mann-Whitney-U-test och ett 5% signifikansnivå. Om man antar att ungefär 10 % av de inskrivna patienterna inte kommer att vara berättigade till den primära analysen, eftersom de har fått mindre än 20 fraktioner, bör ett totalt antal av 27 patienter inkluderas i denna studie.

Statistiska överväganden: Alla data som registreras i fallrapportformulären som beskriver studiepopulationen (demografiska och kliniska egenskaper registrerade vid baslinjen), effekt, säkerhet och livskvalitet kommer att analyseras beskrivande. Kategoriska data kommer att presenteras i beredskapstabeller med frekvenser och procentsatser och deras 95 % konfidensintervall. Kontinuerliga data kommer att sammanfattas med åtminstone följande: frekvens (n), median, kvartiler, medelvärde, standardavvikelse (standardfel), minimum och maximum. Antal försökspersoner med protokollavvikelser under studien och listor som beskriver avvikelserna kommer att tillhandahållas.

I allmänhet kommer chi-kvadrattest att användas för att jämföra procentsatser i en två-till-två-kontingenstabell, ersatt av Fishers exakta test om den förväntade frekvensen i minst en cell i den associerade tabellen är mindre än 5. Stratifierad två -för-två beredskapstabeller kommer att analyseras med Cochran-Mantel-Haenszel-tester. Logistiska regressionsmodeller fungerar som multivariabla metoder för binära slutpunktsdata. Jämförelse av ordinalvariabler mellan behandlingsarmarna kommer att utföras med hjälp av det asymptotiska Wilcoxon-Mann-Whitney-testet, ersatt av dess exakta version vid ordinalkategorier med litet antal kategorier och/eller glesa data inom kategorier. Varje förskjutning av placeringen av kvantitativa variabler mellan studiegrupper kommer att utföras med Wilcoxon-Mann-Whitney-testerna också.

Alla patienter som har påbörjat strålbehandling och tillhandahåller data om det primära effektmåttet kommer att analyseras (Full Analysis Set). Dataanalyser kommer att utföras enligt den statistiska analysplanen, och som kommer att slutföras innan databaslåset och före eventuell statistisk analys.

Den primära studiens effektmått definieras som antalet strålningsfraktioner med blåsvolymer <200 ml vid slutet av HF-RT-kuren (efter 20 fraktioner). Beskrivande mått på plats och spridning kommer att användas för att beskriva resultaten av den prospektiva studien. Effekten av patientegenskaper på den primära endpointen kommer att bedömas med hjälp av Wilcoxon-två provtester. Dessa faktorer inkluderar ålder (<75 vs. ≥75 år), Karnofsky prestationspoäng (70-80 vs. 90-100), kroppsmassaindex (<30 vs. ≥30=fetma), prostatavolym före HF-RT (<60 vs. ≥60 mL), PSA-nivå före HF-RT (<10 vs. ≥10 ng/ml), Gleason-poäng (≤7 vs. 8-9), primärtumörstadium (T1 vs. T2 eller T3), riskgrupp för prostatacancer (låg till medelhög vs. hög) och antihormonbehandling före och/ eller under loppet av HF-RT (nej vs. ja).

För bekräftande analys kommer den prospektiva studien att jämföras med den historiska kontrollgruppen med hjälp av ett tvåsidigt Wilcoxon-Mann-Whitney tvåprovstest och signifikansnivå på 5%. En hög grad av jämförbarhet för patientpopulationen förväntas mellan de prospektiva studiedata och den retrospektiva patientdatauppsättningen. Emellertid kommer potentiell heterogenitet av studiepopulationer att identifieras genom att jämföra patientegenskaperna som anges ovan med Wilcoxon-Mann-Whitney-tester. Homogenitet antas om alla resulterande p-värden är över 20 %. Alla faktorer som indikerar en tendens till heterogenitet (dvs. p<0,20) kommer att inkluderas i en Poisson-regressionsmodell med multivariabel räknedata med antalet strålningsfraktioner med blåsvolymer < 200 ml som beroende variabel och inklusive respektive faktorer och den binära faktorn (prospektiv studie vs historisk kontroll) som oberoende variabler. I händelse av bevis på överspridning kommer Poisson-modellen att ersättas av en negativ binomial modell.

Utöver den primära studiens effektmått kommer sekundära effektmått att utsättas för statistisk analys. Eftersom det inte är möjligt att jämföra med historiska data, fokuserar dessa analyser endast på beskrivande statistisk analys. Resultaten av patientnöjdhet kommer att användas för att avgöra om appen behöver modifieras: Vid missnöje >20 % behöver påminnelseappen modifieras. I händelse av missnöje >40% kommer det att anses vara onyttigt.