Akuta kardiovaskulära effekter av transkutan aurikulär vagusnervstimulering

Innan studien påbörjas genereras hela randomiseringssekvensen för alla 20 deltagare med hjälp av den online-slumpgenerator som finns tillgänglig på www.randomizer.org. En oberoende forskare som inte är involverad i rekrytering, screening, datainsamling eller utvärdering av utfall kommer att använda funktionen "Randomise Lists" för att generera 20 olika randomiserade ordningar av de tre experimentella villkoren (aktiv taVNS, sham-ljud och sub-tröskel sham). Varje deltagare tilldelas ett sekventiellt identifikationsnummer från 1 till 20, med en motsvarande randomiserad sekvens som bestämmer vilket villkor de kommer att få vid besök 2, 3 och 4.

Den oberoende forskaren kommer att förvara huvudrandomiseringslistan i en säker, lösenordsskyddad elektronisk fil eller i ett låst fysiskt dokument som endast är tillgängligt för dem. Detta säkerställer att fördelningen hålls hemlig under hela rekryterings- och inskrivningsprocessen. På morgonen för varje experimentsession (besök 2, 3 och 4) kommer den oberoende forskaren att meddela det tilldelade villkoret för den specifika deltagaren och besöket till forskningskoordinatorn som ansvarar för att ställa in och använda taVNS-enheten. Denna kommunikation sker via säker e-post, telefon eller personligen, med angivande endast av vilket villkor som ska levereras den dagen (t.ex. "Deltagare 15, Besök 2: Aktiv taVNS").

Forskningskoordinatorn som tar emot denna information och förbereder enheten kommer inte att vara involverad i utvärdering av utfall. Viktigt är att två nyckelpersoner kommer att förbli blindade under hela studien: deltagaren, som inte kommer att informeras om vilken typ av stimulering de får under en given dag, och utvärderaren av utfall, som utför alla kardiovaskulära mätningar. Randomiseringslistan kommer att förvaras i säkra studiefiler och kommer endast att avslöjas fullständigt för forskningsteamet efter att all datainsamling och preliminära analyser är slutförda.

Blinderingsprocedurer

Denna studie använder trippelblindning för att minimera bias. Deltagarna kommer att vara blindade för villkorsfördelning under hela studien. De kommer att informeras om att studien jämför olika intensiteter eller sätt av vagusstimulering utan att få veta vilka sessioner som involverar aktiv respektive sham-stimulering.

Utformningen av sham-villkoren, särskilt sham-ljudelektroden som producerar taktila och auditiva signaler som efterliknar aktiv stimulering, underlättar effektiv blindning av deltagarna. Sub-tröskel sham-villkoret anger explicit att stimuleringen är under den sensoriska tröskeln, vilket bibehåller procedurens trovärdighet utan att äventyra blindningen. Utvärderare av utfall kommer också att vara blindade. Specifikt kommer den utredare som utför alla kardiovaskulära mätningar under studien att förbli blindad för vilket villkor deltagaren får under varje session. Dataanalytiker kommer att vara blindade under statistisk analys, med villkorsfördelning kodad numeriskt. Allokeringskoden hålls säkert av huvudansvarig forskare och kommer endast att avslöjas för den statistiska analytikern efter att alla analyser är slutförda.

Personer som uttrycker intresse för att delta kommer att bjudas in till Cardiovascular Physiology Laboratory vid Northumbria University för ett initialt screeningsbesök. Vid ankomst kommer forskningsteamet att gå igenom informationsbladet för deltagare med den potentiella deltagaren, förklara alla studieprocedurer i detalj och svara på eventuella frågor. Tillräckligt med tid ges för personen att överväga deltagande, varefter skriftligt informerat samtycke inhämtas innan några studieprocedurer påbörjas.

Efter samtycke genomgår deltagarna en strukturerad intervju för att samla in demografisk information, inklusive ålder, kön och etnicitet, samt detaljerad hälsohistoria som täcker kardiovaskulära, neurologiska och psykiatriska tillstånd. Nuvarande läkemedelsanvändning, inklusive receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel och kosttillskott, kommer att dokumenteras. Livsstilsfaktorer bedöms, inklusive vanlig fysisk aktivitetsnivå, kostmönster, rökstatus, alkoholkonsumtion, sömnkvalitet och upplevd stress.

Antropometriska mätningar utförs enligt standardiserade procedurer. Längd mäts med en väggmonterad stadiometer med deltagaren stående barfota, till närmaste 0,1 cm. Kroppsvikt mäts med kalibrerade digitala vågar med deltagaren klädd i lätt klädsel och utan skor, till närmaste 0,1 kg. Kroppsmassaindex (BMI) beräknas som vikt (i kilogram) dividerat med längd (i meter) i kvadrat. Midjeomkrets mäts vid den smalaste punkten mellan nedre revben och höftkammen. Höftomkrets mäts vid bredaste punkten på skinkorna. Halsomkrets mäts vid mittpunkten på halsen under struphuvudet. Alla omkretsmätningar tas med ett icke-töjbart måttband till närmaste 0,1 cm.

Kontorsblodtryck bedöms med auskultatoriska metoder med en kalibrerad kvicksilversfygmomanometer och stetoskop, enligt gällande riktlinjer.

Deltagaren sitter i ett tyst rum med ryggstöd, fötterna platta på golvet och armarna stödda på hjärtnivå. Efter fem minuters tyst vila tas tre blodtrycksavläsningar från varje arm med ett minuts mellanrum. Korotkoffs fas I används för att identifiera systoliskt blodtryck och fas V för diastoliskt blodtryck. Medelvärdet av alla sex avläsningar beräknas för att avgöra behörighet. Deltagare med ett medelsystoliskt blodtryck under 140 mmHg och ett diastoliskt blodtryck under 90 mmHg uppfyller blodtrycksinklusionskriteriet.

Inlärning av taVNS-proceduren

Efter genomförd screening genomgår deltagare som uppfyller alla inklusionskriterier och har inga exklusionskriterier en inlärningssession för att introducera dem till taVNS-enheten och proceduren. Forskningsgruppen förklarar mekanismen för transkutan aurikulär vagusnervstimulering och demonstrerar Parasym-enheten och elektrodplacering. Deltagaren får sedan möjlighet att uppleva stimuleringen direkt. Elektroden placeras på vänstra tragus och deltagaren guidas att gradvis öka stimuleringsintensiteten från noll tills de upplever en konstant stickande känsla. De instrueras att under faktiska experimentsessioner kommer intensiteten att ställas in på en milliampere under deras obehagströskel.

Denna inlärning tjänar flera syften: den säkerställer att deltagarna förstår vad de kan förvänta sig under experimentsessioner, låter dem uppleva känslan och bekräfta att de är bekväma med att fortsätta, ger möjlighet att identifiera individer som kanske inte tolererar stimuleringen och minskar ångest och nyhetseffekter under experimentsessionerna.

Deltagarna uppmuntras att ställa frågor och uttrycka eventuella farhågor. Endast deltagare som är bekväma med stimuleringen och villiga att fortsätta kommer att registreras i studien och schemaläggas för de tre experimentsessionerna.

Experimentsessioner (Besök 2, 3 och 4)

Förkrav och standardisering före session

För att kontrollera faktorer som är kända för att påverka kardiovaskulär och autonom funktion får deltagarna detaljerade standardiserade instruktioner före varje experimentsession. De ombeds att endast äta en lätt måltid minst två timmar före den schemalagda sessionstiden och att undvika alla koffeinhaltiga produkter, inklusive kaffe, te, koffeinhaltiga läskedrycker, energidrycker och choklad, i minst 12 timmar före sessionen. Alkoholkonsumtion är förbjuden 24 timmar före varje session.

Deltagarna instrueras att avstå från kraftig fysisk aktivitet eller strukturerad träning i 48 timmar före varje session, men lätta aktiviteter som promenader är tillåtna. Rökare ombeds att inte röka i minst tre timmar före sin session. De uppmuntras att få minst sju timmars sömn natten före varje session och att bibehålla normala hydreringsnivåer samtidigt som de undviker överdriven vätskeintag omedelbart före ankomst till laboratoriet.

Alla experimentsessioner schemaläggs vid samma tid på dagen för varje deltagare, börjar mellan 09:00 och 10:00, för att kontrollera för cirkadiana variationer i kardiovaskulära parametrar och autonom nervsystemaktivitet. Sessioner separeras med minst 48 timmar för att förhindra carryover-effekter och tillåta fullständigt fysiologiskt återhämtning mellan interventioner. Deltagarna ombeds att registrera sin följsamhet till försessioninstruktioner, sömnduration och eventuella relevanta händelser eller symptom i en kort dagbok som tillhandahålls för detta ändamål.

Experimentsessionsprotokoll

Vid ankomst till Cardiovascular Physiology Laboratory påminns deltagarna om sessionens procedurer och får ställa frågor. De ombeds att tömma sin blåsa och byta till bekväma, löst sittande kläder om det behövs. Laboratoriemiljön hålls vid en bekväm temperatur mellan 20 och 22 grader Celsius med dämpad belysning för att främja avslappning. Deltagarna intar sedan en liggande position på ett bekvämt undersökningsbord med huvudet lyft ungefär 30 grader med hjälp av kuddar för att säkerställa komfort under den långa övervakningsperioden. Se experimentsessionsdesignen.

Baslinjebedömningsfas (25 minuter)

Den första fasen av varje experimentsession består av en 25-minuters baslinjebedömningsperiod under vilken deltagarna vilar tyst i liggande position. De instrueras att slappna av, andas normalt i sin naturliga andningsfrekvens, förbli så stilla som möjligt och undvika att prata om det inte är nödvändigt. Omedelbart vid början av denna 25-minutersperiod monteras Finapres NOVA-systemet för icke-invasivt fingerartärtryck på den icke-dominanta armen, inklusive fingercuff (peka- eller långfinger) och brachial kalibreringscuff, med armen stödd på hjärtnivå. Finapres registrerar kontinuerligt under hela 25 minuter; dock kommer endast de sista 10 minuterna att användas som förinterventions kontinuerlig kardiovaskulär baslinje för analys. En Polar Unite optisk hjärtfrekvenssensor placeras på den dominanta handleden samtidigt och registrerar kontinuerligt under hela 25-minutersperioden, med de sista 10 minuterna använda för baslinjehjärtfrekvens och hjärtfrekvensvariabilitetsdata. Förutom de kontinuerliga inspelningarna tas auskultatoriskt blodtryck och hjärtfrekvens vid fyra tidpunkter under baslinjeperioden: vid 0, 5, 10 och 15 minuter.

Varje mätning tas från den dominanta armen med en kalibrerad kvicksilversfygmomanometer och stetoskop. Korotkoff-ljudens fas I och V används för att bestämma systoliskt respektive diastoliskt blodtryck. Alla auskultatoriska mätningar utförs av samma erfarna utredare, som är blindad för interventionsvillkoret. Medelvärdet av de sista tre auskultatoriska mätningarna (tagna vid 5, 10 och 15 minuter) fungerar som det diskreta baslinjeblodtrycksvärdet för analys.

Interventionsfas (60 minuter).

Efter baslinjebedömningen tilldelas deltagarna ett av tre interventionsvillkor enligt den randomiserade allokeringssekvensen. Interventionsperioden är 60 minuter för alla tre villkoren. Under denna tid sitter deltagarna. Forskningsgruppen övervakar deltagarna kontinuerligt från ett angränsande rum med klar sikt genom ett fönster, och tvåvägskommunikation är tillgänglig via intercom. Korta komfort- och säkerhetskontroller utförs vid 15, 30 och 45 minuter, där deltagarna frågas hur de mår och om de vill fortsätta. Under interventionsfasen får deltagarna läsa eller använda sina telefoner tyst, eftersom dessa lågintensiva aktiviteter inte stör säkerheten eller funktionen hos vagusnervstimuleringsenheter. De ombeds att undvika överdriven rörelse, prat eller högstimulerande telefoninnehåll för att minimera autonoma fluktuationer under övervakning, men passiva aktiviteter som läsning, surfande eller lyssning på musik är tillåtna och vanligt förekommande i vagusnervstimuleringsforskningsprotokoll.