Akutte kardiovaskulære effekter af transkutan aurikulær vagusnerve-stimulering

Før studieets start vil den komplette randomiseringssekvens for alle 20 deltagere blive genereret ved hjælp af den online tilfældige sekvensgenerator, der er tilgængelig på www.randomizer.org. En uafhængig forsker, der ikke er involveret i rekruttering af deltagere, screening, dataindsamling eller vurdering af resultater, vil bruge "Randomise Lists"-funktionen til at generere 20 forskellige tilfældige rækkefølger af de tre eksperimentelle betingelser (aktiv taVNS, sham-lyd og sub-tærskel sham). Hver deltager vil blive tildelt et sekventielt identifikationsnummer fra 1 til 20, med en tilsvarende tilfældig sekvens, der bestemmer, hvilken betingelse de vil modtage ved besøg 2, 3 og 4.

Den uafhængige forsker vil opbevare hovedrandomiseringslisten i en sikker, adgangskodebeskyttet elektronisk fil eller i et aflåst fysisk dokument, som kun er tilgængeligt for dem. Dette sikrer skjult allokering gennem hele rekrutterings- og tilmeldingsprocessen. Om morgenen før hver eksperimentel session (besøg 2, 3 og 4) vil den uafhængige forsker meddele den allokerede betingelse for den specifikke deltager og det pågældende besøg til forskningskoordinatoren, der er ansvarlig for opsætning og betjening af taVNS-enheden. Denne kommunikation vil finde sted via sikker e-mail, telefon eller personligt, hvor kun den betingelse, der skal leveres den dag, angives (f.eks. "Deltager 15, besøg 2: Aktiv taVNS").

Forskningskoordinatoren, der modtager disse oplysninger og forbereder enheden, vil ikke være involveret i vurdering af resultater. Vigtigst er, at to nøglepersoner vil forblive blinde gennem hele studiet: deltageren, der ikke vil blive informeret om, hvilken type stimulation de modtager på en given dag, og resultatvurdereren, der udfører alle kardiovaskulære målinger. Randomiseringslisten vil blive opbevaret i sikre studiefiler og vil først blive fuldt afsløret for forskningsteamet, efter at al dataindsamling og foreløbige analyser er afsluttet.

Procedurer for blinding

Dette studie anvender trippelblinding for at minimere bias. Deltagere vil være blinde for betingelsesallokering gennem hele studiet. De vil blive informeret om, at studiet sammenligner forskellige intensiteter eller tilstande af vagusstimulation, uden at blive fortalt, hvilke sessioner der involverer aktiv versus sham-stimulation.

Designet af sham-betingelserne, især sham-lydelektroden, som producerer taktile og auditive signaler, der efterligner aktiv stimulation, letter effektiv blinding af deltagere. Sub-tærskel sham-betingelsen kommunikerer eksplicit, at stimulation er under den sensoriske tærskel, hvilket opretholder procedurens troværdighed uden at kompromittere blinding. Resultatvurderere vil også være blinde. Specifikt vil den undersøger, der udfører alle kardiovaskulære målinger gennem hele studiet, forblive blind for, hvilken betingelse deltageren modtager under hver session. Dataanalytikere vil være blinde under statistisk analyse, med betingelsesallokering kodet numerisk. Allokeringskoden vil blive opbevaret sikkert af hovedforskeren og vil først blive afsløret for den statistiske analytiker, efter at alle analyser er afsluttet.

Personer, der udtrykker interesse i at deltage, vil blive inviteret til at deltage i Cardiovascular Physiology Laboratory ved Northumbria University til et indledende screeningsbesøg. Ved ankomst vil forskningsteamet gennemgå Deltagerinformationsarket med den potentielle deltager, forklare alle studievejledninger i detaljer og besvare eventuelle spørgsmål. Der vil blive givet tilstrækkelig tid til, at personen kan overveje deltagelse, hvorefter skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet, før nogen studievejledninger påbegyndes.

Efter samtykke vil deltagerne gennemgå et struktureret interview for at indsamle demografiske oplysninger, herunder alder, køn og etnicitet, samt detaljeret sundhedshistorie, der dækker kardiovaskulære, neurologiske og psykiatriske tilstande. Nuværende medicinanvendelse, herunder receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin og kosttilskud, vil blive dokumenteret. Livsstilsfaktorer vil blive vurderet, herunder sædvanlige fysiske aktivitetsniveauer, kostvaner, rygestatus, alkoholindtag, søvnkvalitet og opfattet stress.

Antropometriske målinger vil blive udført i henhold til standardiserede procedurer. Højde vil blive målt nærmeste 0,1 cm ved hjælp af en vægmonteret stadiometer, mens deltageren står barfodet. Kropsvægt vil blive målt nærmeste 0,1 kg ved hjælp af kalibrerede digitale vægte, mens deltageren bærer let tøj og ingen sko. Body Mass Index vil blive beregnet som vægt (i kilogram) divideret med højde (i meter) i anden. Taljemål vil blive målt på det smalleste punkt mellem den nedre ribbenkant og iliac-kammen. Hofteomkreds vil blive målt på det bredeste punkt af balderne. Nakkeomkreds vil blive målt på midtpunktet af nakken under laryngeal fremspring. Alle omkredsmålinger vil blive taget nærmeste 0,1 cm ved hjælp af et ikke-strækkeligt målebånd.

Kontorblodtryk vil blive vurderet ved hjælp af auskultatoriske metoder med et kalibreret kviksølvblodtryksmåler og stetoskop i henhold til aktuelle retningslinjer.

Deltageren vil sidde i et stille rum med ryggen støttet, fødder fladt på gulvet og arme støttet i hjertehøjde. Efter fem minutters stille hvile vil tre blodtryksaflæsninger blive taget fra hver arm med et minut mellemrum. Korotkoff fase I vil blive brugt til at identificere systolisk blodtryk, og fase V vil blive brugt til at identificere diastolisk blodtryk. Gennemsnittet af alle seks aflæsninger vil blive beregnet for at bestemme berettigelse. Deltagere med et gennemsnitligt systolisk blodtryk på mindre end 140 mmHg og et diastolisk blodtryk på mindre end 90 mmHg vil opfylde blodtryksinklusionskriteriet.

Introduktion til taVNS-proceduren

Efter afslutning af screeningsvurderinger vil deltagere, der opfylder alle inklusionskriterier og ikke har nogen eksklusionskriterier, gennemgå en introduktionssession for at introducere dem til taVNS-enheden og proceduren. Forskningsteamet vil forklare mekanismen bag transkutan aurikulær vagusnervestimulation og demonstrere Parasym-enheden og elektrodeplacering. Deltageren vil derefter have mulighed for at opleve stimulationen på egen hånd. Elektroden vil blive placeret på venstre tragus, og deltageren vil blive vejledt til gradvist at øge stimulationsintensiteten fra nul, indtil de opfatter en konstant prikkende fornemmelse. De vil blive instrueret i, at under faktiske eksperimentelle sessioner vil intensiteten blive indstillet til en milliampere under deres ubehagstærskel.

Denne introduktion tjener flere formål: den sikrer, at deltagere forstår, hvad de kan forvente under eksperimentelle sessioner, giver dem mulighed for at opleve fornemmelsen og bekræfte, at de er komfortable med at fortsætte, giver mulighed for at identificere personer, der muligvis ikke tolererer stimulationen, og reducerer angst og nytteffekter under de eksperimentelle sessioner.

Deltagere vil blive opfordret til at stille spørgsmål og udtrykke eventuelle bekymringer. Kun deltagere, der er komfortable med stimulationen og villige til at fortsætte, vil blive indskrevet i studiet og planlagt til de tre eksperimentelle sessioner.

Eksperimentelle sessioner (besøg 2, 3 og 4)

Præ-sessionskrav og standardisering

For at kontrollere for faktorer, der kendes for at påvirke kardiovaskulær og autonom funktion, vil deltagere modtage detaljerede standardiserede instruktioner før hver eksperimentel session. De vil blive bedt om kun at indtage et let måltid mindst to timer før deres planlagte sessionstid og at undgå alle koffeinholdige produkter, herunder kaffe, te, koffeinholdige læskedrikke, energidrikke og chokolade, i mindst 12 timer før sessionen. Alkoholindtag vil være forbudt i 24 timer før hver session.

Deltagere vil blive instrueret i at afholde sig fra kraftig fysisk aktivitet eller struktureret træning i 48 timer før hver session, selvom lette aktiviteter som gang er tilladt. Rygerne vil blive bedt om ikke at ryge i mindst tre timer før deres session. De vil blive opfordret til at få mindst syv timers søvn natten før hver session og at opretholde normale hydreringsniveauer, mens de undgår overdreven væskeførsyning lige før ankomst til laboratoriet.

Alle eksperimentelle sessioner vil blive planlagt på samme tidspunkt af dagen for hver deltager, begyndende mellem kl. 9:00 og 10:00, for at kontrollere for døgnrytmiske variationer i kardiovaskulære parametre og autonom nervesystemaktivitet. Sessioner vil blive adskilt med mindst 48 timer for at forhindre overføringseffekter og tillade fuld fysiologisk genopretning mellem interventioner. Deltagere vil blive bedt om at registrere deres overholdelse af præ-sessionsinstruktioner, søvnvarighed og eventuelle relevante begivenheder eller symptomer i en kort dagbog, der er leveret til dette formål.

Eksperimentel sessionsprotokol

Ved ankomst til Cardiovascular Physiology Laboratory vil deltagerne blive mindet om sessionsprocedurerne og få mulighed for at stille spørgsmål. De vil blive bedt om at tømme deres blære og skifte til behageligt, løstsiddende tøj, hvis nødvendigt. Laboratoriemiljøet vil blive holdt ved en behagelig temperatur mellem 20 og 22 grader Celsius med dæmpet belysning for at fremme afslapning. Deltagerne vil derefter indtage en liggende stilling på et behageligt undersøgelsesbord med hovedet hævet cirka 30 grader ved hjælp af puder for at sikre komfort under den forlængede overvågningsperiode. Se venligst den eksperimentelle sessionsdesign.

Baseline vurderingsfase (25 minutter)

Den første fase af hver eksperimentel session består af en 25-minutters baseline vurderingsperiode, hvor deltagerne hviler stille i liggende stilling. De vil blive instrueret i at slappe af, trække vejret normalt i deres naturlige åndedrætsfrekvens, forblive så stille som muligt og undgå at tale, medmindre det er nødvendigt. Umiddelbart ved starten af denne 25-minutters periode vil Finapres NOVA ikke-invasiv fingerarteriel tryksystem blive monteret på den ikke-dominante arm, inklusive finger manchet (pegefinger eller langefinger) og brachial kalibreringsmanchet, med armen støttet i hjertehøjde. Finapres vil optage kontinuerligt i hele de 25 minutter; dog vil kun de sidste 10 minutter blive brugt som den præ-interventionelle kontinuerlige kardiovaskulære baseline til analyse. En Polar Unite optisk hjertefrekvenssensor vil blive placeret på den dominante håndled på samme tid og vil optage kontinuerligt gennem hele 25-minutters perioden, med de sidste 10 minutter brugt til baseline hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitetsdata. Udover de kontinuerlige optagelser vil auskultatorisk blodtryk og hjertefrekvens blive opnået på fire tidspunkter under baseline perioden: ved 0, 5, 10 og 15 minutter.

Hver måling vil blive taget fra den dominante arm ved hjælp af et kalibreret kviksølvblodtryksmåler og stetoskop. Fase I og V af Korotkoff-lydene vil blive brugt til at bestemme henholdsvis systolisk og diastolisk blodtryk. Alle auskultatoriske målinger vil blive udført af den samme erfarne undersøger, der vil være blind for interventionsbetingelsen. Gennemsnittet af de sidste tre auskultatoriske målinger (taget ved 5, 10 og 15 minutter) vil tjene som den diskrete baseline blodtryksværdi til analyse.

Interventionsfase (60 minutter).

Efter baseline vurderingen vil deltagerne blive tildelt en af tre interventionsbetingelser i henhold til den tilfældige allokeringssekvens. Interventionsperioden er 60 minutter for alle tre betingelser. I løbet af denne tid vil deltagerne sidde. Forskningsteamet vil kontinuerligt overvåge deltagerne fra et tilstødende rum med en klar udsigt gennem et vindue, og tovejskommunikation vil være tilgængelig via en samtaleanlæg. Korte komfort- og sikkerhedskontroller vil blive udført ved 15, 30 og 45 minutter, hvor deltagerne bliver spurgt, hvordan de har det, og om de ønsker at fortsætte. Under interventionsfasen må deltagerne læse eller bruge deres telefoner stille, da disse lavintensitetsaktiviteter ikke forstyrrer sikkerheden eller funktionen af vagusnervestimulationsenheder. De vil blive bedt om at undgå overdreven bevægelse, tale eller højstimulerende telefonindhold for at minimere autonome fluktuationer under overvågning, men passive aktiviteter som læsning, browsing eller lytning til musik er tilladt og almindeligt brugt i vagusnervestimulationsforskningsprotokoller.