肝细胞 SLAMF3 受体和耐药蛋白 (MDR) 在 CHC 患者索拉非尼治疗耐药中的作用分析 (SLAMF3)

原发性肝癌或肝细胞癌 (HCC) 是人类第 7 大常见癌症；女性排名第 9（数据来自抗癌研究协会 ARC）。 这种癌症是全球范围内的主要公共卫生问题。 诊断通常较晚的患者处于病理学的晚期阶段，即使那些受益于局部治疗的患者预后也很差，并且缺乏根治性治疗策略。 CHC 对细胞毒性化疗高度难治，到目前为止，传统全身化疗的反应率提供了临床益处，其中晚期 CHC 患者的生存期延长了 25% 以上。 需要进一步努力以有效管理 HCC。 了解调节增殖和抑制转化细胞对细胞凋亡敏感性的机制是开发更有效治疗策略的关键。

几种新疗法，称为靶向疗法，正在临床试验中进行测试。 目前，靶向 Raf 通路最有效的分子药物是索拉非尼，它还能够抑制 VEGFR 和 PDGFR 的酪氨酸激酶。 索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可在体外减少肿瘤细胞的增殖，从而抑制肿瘤细胞中存在的靶标（CRAF、BRAF、V600E BRAF、c-KIT 和 FLT-3）和肿瘤血管化 VEGFR-2、VEGFR- 3，和 PDGFR-β）。 尽管这种治疗有真正的好处，但它的疗效（三个月的总生存期）和它的适应症仍然限于 Child-Pugh A，WHO 0-2 禁忌根治性治疗的患者。 此外，一些患者对索拉非尼有耐药性，因此发现自己处于治疗失败状态，从而限制了这些患者的治疗选择。

对索拉非尼治疗的耐药性限制了治疗选择。 造成这种耐药性的机制仍有待阐明。 耐药蛋白，MDR Multi-Drug Resistance，是一类分子，其在癌细胞中的表达增加，并确保抑制靶癌细胞外的化学疗法分子。 该家族包括蛋白质 ABCG2、MDR 和 MRP1。 我们的体外研究表明，用索拉非尼 (10 mM) 处理 CHC Huh-7 细胞可诱导 MRP-1 蛋白转录本的特异性表达，而对 ABCG2 和 MDR 蛋白的表达没有任何影响。 此外，索拉非尼对肝细胞 SLAMF3 受体转录物的表达有影响，这是一种最近在肝细胞组织中发现的受体。 事实上，已经表明，与健康组织相比，SLAMF3 在癌组织中的表达降低，并且在癌细胞中重新引入强表达通过抑制 MAPK Erk 通路抑制其增殖，癌细胞凋亡并抑制裸鼠（I. Marcq 等人，2013 年）。