Analisi del ruolo del recettore epatocitario SLAMF3 e delle proteine ​​di resistenza ai farmaci (MDR) nella resistenza al trattamento con sorafenib nei pazienti affetti da CHC (SLAMF3)

Il carcinoma epatico primario o carcinoma epatocellulare (HCC) è il settimo tumore più comune nell'uomo; 9 nelle donne (dati dell'Associazione per la ricerca contro il cancro ARC). Questo cancro è un grave problema di salute pubblica su scala globale. I pazienti, la cui diagnosi è spesso tardiva, sono in stadi avanzati della patologia, anche coloro che beneficiano di trattamenti locoregionali hanno una prognosi infausta e soffrono di una mancanza di strategie terapeutiche curative. Il CHC è altamente refrattario alla chemioterapia citotossica e finora i tassi di risposta alla chemioterapia sistemica convenzionale hanno fornito un beneficio clinico in cui la sopravvivenza è stata prolungata di oltre il 25% nei pazienti con CHC avanzato. Sono necessari ulteriori sforzi per gestire efficacemente l'HCC. La conoscenza dei meccanismi che regolano la proliferazione e inibiscono la sensibilità delle cellule trasformate all'apoptosi è la chiave per lo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci.

Diverse nuove terapie, chiamate terapie mirate, vengono testate negli studi clinici. Attualmente, l'agente molecolare più efficace per colpire la via Raf è sorafenib in grado di inibire anche le tirosin chinasi di VEGFR e PDGFR. Sorafenib, un inibitore della multichinasi, riduce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro che inibiscono l'attività dei bersagli presenti nelle cellule tumorali (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e la vascolarizzazione del tumore VEGFR-2, VEGFR- 3 e PDGFR-beta). Nonostante il reale beneficio di questo trattamento, la sua efficacia (tre mesi di sopravvivenza globale) e la sua indicazione rimangono limitate ai pazienti Child-Pugh A, WHO 0-2 nei quali il trattamento curativo è controindicato. Inoltre, diversi pazienti presentano resistenza a Sorafenib e si ritrovano quindi in un fallimento terapeutico, limitando così la scelta terapeutica per questi pazienti.

La resistenza al trattamento con Sorafenib limita la scelta terapeutica. Restano da chiarire i meccanismi responsabili di questa resistenza. Le proteine ​​di resistenza ai farmaci, MDR Multi-Drug Resistance, sono una famiglia di molecole la cui espressione aumenta nella cellula tumorale e garantisce la repressione delle molecole chemioterapiche al di fuori della cellula tumorale bersaglio. Questa famiglia comprende le proteine ​​ABCG2, MDR e MRP1. I nostri studi in vitro mostrano che il trattamento delle cellule CHC Huh-7 con Sorafenib (10 mM) induce l'espressione specifica dei trascritti della proteina MRP-1 senza alcun effetto sull'espressione della proteina ABCG2 e MDR. Inoltre, sorafenib ha un effetto sull'espressione dei trascritti del recettore SLAMF3 degli epatociti, un recettore recentemente identificato nel tessuto degli epatociti. Infatti, è stato dimostrato che l'espressione di SLAMF3 è ridotta nel tessuto canceroso rispetto al tessuto sano e che la reintroduzione di una forte espressione nella cellula cancerosa ne inibisce la proliferazione inibendo la via MAPK Erk, le cellule tumorali all'apoptosi e inibisce l'assorbimento delle masse tumorali nel topo nudo (I. Marcq, et al., 2013).