CHC患者におけるソラフェニブによる治療に対する耐性における肝細胞SLAMF3受容体および薬剤耐性タンパク質（MDR）の役割の分析 (SLAMF3)

原発性肝がんまたは肝細胞がん (HCC) は、ヒトで 7 番目に多いがんです。女性では9位（癌対策研究協会ARCの数字）。 このがんは地球規模での重大な公衆衛生問題です。 診断が遅れることが多い患者は、病理が進行した段階にあり、局所治療の恩恵を受ける患者であっても予後は不良であり、治癒的な治療戦略の欠如に苦しんでいます。 CHC は細胞傷害性化学療法に対して非常に難治性であり、これまでのところ従来の全身化学療法に対する奏効率により、進行性 CHC 患者の生存期間が 25% 以上延長されるという臨床上の利点が得られています。 HCCを効果的に管理するにはさらなる努力が必要です。 増殖を調節し、形質転換細胞のアポトーシスに対する感受性を阻害する機構についての知識は、より効果的な治療戦略を開発するための鍵となります。

標的療法と呼ばれるいくつかの新しい治療法が臨床試験でテストされています。 現在、Raf 経路を標的とする最も効果的な分子薬剤は、VEGFR および PDGFR のチロシンキナーゼも阻害できるソラフェニブです。 マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、腫瘍細胞に存在する標的 (CRAF、BRAF、V600E BRAF、c-KIT、および FLT-3) および腫瘍血管新生 VEGFR-2、VEGFR-3 の活性を阻害する in vitro 腫瘍細胞の増殖を減少させます。 3、PDGFR-ベータ）。 この治療の実際の利点にもかかわらず、その有効性（全生存期間 3 か月）と適応症は、依然として治癒治療が禁忌である Child-Pugh A、WHO 0-2 の患者に限定されています。 さらに、何人かの患者はソラフェニブに耐性があり、治療に失敗しており、これらの患者の治療法の選択肢は限られています。

ソラフェニブによる治療に対する抵抗性により、治療法の選択肢が制限されます。 この耐性の原因となるメカニズムはまだ解明されていません。 薬剤耐性タンパク質、MDR 多剤耐性は、がん細胞内で発現が増加し、標的がん細胞の外で化学療法分子を確実に抑制する分子ファミリーです。 このファミリーには、タンパク質 ABCG2、MDR、および MRP1 が含まれます。 我々の in vitro 研究では、CHC Huh-7 細胞をソラフェニブ (10 mM) で処理すると、ABCG2 および MDR タンパク質の発現に影響を与えることなく、MRP-1 タンパク質の転写産物の特異的発現が誘導されることが示されました。 さらに、ソラフェニブは、肝細胞組織で最近同定された受容体である肝細胞 SLAMF3 受容体転写物の発現に影響を与えます。 実際、SLAMF3 の発現は、健康な組織と比較して癌組織では低下しており、癌細胞に強い発現を再導入すると、MAPK Erk 経路を阻害することでその増殖が抑制され、癌細胞のアポトーシスが抑制されることが示されています。ヌードマウスにおける腫瘍塊の取り込み (I. Marcq ら、2013)。