Analyse af rollen af ​​hepatocyt SLAMF3-receptor og lægemiddelresistensproteiner (MDR) i resistens mod behandling med sorafenib hos CHC-patienter (SLAMF3)

Primær levercancer eller hepatocellulært carcinom (HCC) er den 7. mest almindelige cancer hos mennesker; 9. hos kvinder (tal fra Foreningen for Kræftforskning ARC). Denne kræftsygdom er et stort folkesundhedsproblem på globalt plan. Patienter, hvis diagnose ofte er forsinket, er i fremskredne stadier af patologien, selv de, der har gavn af lokoregionale behandlinger, har en dårlig prognose og lider af mangel på helbredende terapeutiske strategier. CHC er yderst refraktær over for cytotoksisk kemoterapi, og indtil videre har responsraterne på konventionel systemisk kemoterapi givet en klinisk fordel, hvor overlevelsen blev forlænget med mere end 25 % hos patienter med fremskreden CHC. Der er behov for en yderligere indsats for effektivt at styre HCC. Kendskab til mekanismerne, der regulerer proliferation og hæmmer følsomheden af ​​transformerede celler over for apoptose, er nøglen til udviklingen af ​​mere effektive terapeutiske strategier.

Flere nye terapier, kaldet målrettede terapier, testes i kliniske forsøg. I øjeblikket er det mest effektive molekylære middel til at målrette Raf-vejen sorafenib, der også er i stand til at hæmme tyrosinkinaser af VEGFR og PDGFR. Sorafenib, en multikinasehæmmer, nedsætter proliferationen af ​​tumorceller in vitro, der hæmmer aktiviteten af ​​mål, der er til stede i tumorceller (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT og FLT-3) og tumorvaskularisering VEGFR-2, VEGFR- 3 og PDGFR-beta). På trods af den reelle fordel ved denne behandling forbliver dens effektivitet (tre måneders samlet overlevelse) og dens indikation begrænset til Child-Pugh A, WHO 0-2 patienter, hos hvem kurativ behandling er kontraindiceret. Derudover har flere patienter resistens over for Sorafenib og befinder sig dermed i terapeutisk svigt, hvilket begrænser det terapeutiske valg for disse patienter.

Resistens over for behandling med Sorafenib begrænser det terapeutiske valg. De mekanismer, der er ansvarlige for denne resistens, mangler at blive belyst. Lægemiddelresistensproteiner, MDR Multi-Drug Resistance, er en familie af molekyler, hvis ekspression øges i kræftcellen og sikrer undertrykkelse af kemoterapimolekyler uden for målkræftcellen. Denne familie omfatter proteinerne ABCG2, MDR og MRP1. Vores in vitro undersøgelser viser, at behandling af CHC Huh-7-celler med Sorafenib (10 mM) inducerer den specifikke ekspression af transkripterne af MRP-1-proteinet uden nogen effekt på ekspressionen af ​​ABCG2- og MDR-proteinet. Derudover har sorafenib en effekt på ekspressionen af ​​hepatocyt SLAMF3 receptor transkripter, en receptor, der for nylig er identificeret i hepatocytvæv. Det er faktisk blevet vist, at ekspressionen af ​​SLAMF3 er sænket i kræftvævet sammenlignet med det raske væv, og at genindførelsen af ​​et stærkt udtryk i kræftcellen hæmmer dets spredning ved at hæmme MAPK Erk-vejen, kræftceller til apoptose og hæmmer optagelsen af ​​tumormasser i nøgen mus (I. Marcq, et al., 2013).