Omega-3 可降低血液中携带大量“坏胆固醇”颗粒的受试者患糖尿病的风险
炎症小体和功能失调的脂肪组织:为什么要将载脂蛋白 B 脂蛋白用于人体
在这个项目中,研究人员探索了血液中携带“坏胆固醇”(称为 LDL)的颗粒在促进人类 2 型糖尿病 (T2D) 中的作用,这些颗粒已知会促进心脏病。 具体而言,他们研究了这些颗粒如何诱导人体脂肪组织中免疫通路的激活,从而导致有利于 T2D 的多种异常。 他们还探讨了 omega-3 脂肪酸(鱼油中发现的一种脂肪)是否可以抵消 LDL 在脂肪组织中的负面影响,从而提供一种自然的方法来帮助降低血液 LDL 升高的受试者患 T2D 的风险。
为此,蒙特利尔临床研究所在 2013 年至 2019 年期间招募了 41 名没有疾病或药物影响新陈代谢的受试者,并接受为期 12 周的 omega-3 脂肪酸补充干预(2.7 克/天,三重来自 Webbers Naturals 的强度 Omega-3)。 研究人员检查了 LDL 和 omega-3 在全身干预前后对 T2D 危险因素的影响,特别是在从臀部区域采集的脂肪组织活检中。 参加研究的受试者中有 80% 完成了干预。
研究概览
地位
地位
条件
条件
干预/治疗
干预/治疗
详细说明
糖尿病引起的死亡,主要是 2 型糖尿病 (T2D),每年总计超过 40,000 例,其中 80% 是继发于心血管疾病和中风。 研究人员实验室和其他人的研究表明,致动脉粥样硬化的载脂蛋白 B 脂蛋白升高可能不仅仅是 T2D 的结果,也是原因。 他们报告说,大量的载脂蛋白 B-脂蛋白 (apoB) 可能直接诱发人类皮下白色脂肪组织功能障碍和 T2D 的相关危险因素;然而,潜在的机制尚不清楚。
强有力的证据表明特定的先天免疫复合物 NLRP3 炎性体(NLRP3 用于核苷酸结合域和富含亮氨酸的重复受体,包含一个 Pyrin 域 3)在小鼠和人类的白色脂肪组织功能障碍和相关代谢异常中起作用。 来自研究人员实验室及其合作者(麦吉尔大学的 Maya Saleh 博士)的初步证据表明,天然载脂蛋白 B-脂蛋白可激活小鼠骨髓来源的巨噬细胞中的 NLRP3 炎性体。 另一方面,据报道 omega-3 脂肪酸可抑制免疫细胞中的 NLRP3 炎症小体。
因此,本研究中检验的假设是:
主要假设:
具有高血浆 apoB 的受试者在白色脂肪组织中具有更高的 NLRP3 炎性体活性,表现为更高的白细胞介素 1 β (IL-1β) 分泌。
预计较高的白色脂肪组织 IL-1β 分泌与血浆 apoB 高的受试者记录的 T2D 危险因素相关,即白色脂肪组织功能障碍、全身性炎症、餐后高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和高胰岛素血症
次要假设:
- 补充 omega-3 脂肪酸(2.7 克/天,二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA),2:1)12 周可显着降低受试者的白色脂肪组织 NLRP3 炎性体活性和相关的 T2D 危险因素具有高血浆apoB。
- 受试者天然 LDL(代表 > 90% 的载脂蛋白 B-脂蛋白)在体外直接启动和/或激活受试者自身白色脂肪组织中的 NLRP3 炎性体,而 EPA/DHA 抑制它。
41 名受试者(34% 为男性)参加了该研究,其中 33 名受试者完成了为期 12 周的 omega-3 干预(退出/排除率 = 20%)。 在这些受试者中测量的 T2D 的基线和干预后风险因素是;白色脂肪组织和全身 NLRP3 炎性体活性、膳食脂肪清除率(高脂肪餐后)、脂肪组织功能(皮下脂肪组织穿刺活检后离体)以及胰岛素分泌和敏感性(通过金标准 Botnia 钳夹技术)。
研究类型
研究类型
注册 (实际的)
注册
阶段
阶段
- 不适用
参与标准
资格标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
男性和绝经后女性:
- 体重指数 (BMI) > 20 kg/m2
- 年龄在 45 至 74 岁之间
- 已确认绝经状态(FSH ≥ 30 U/l)
- 非吸烟者
- 久坐不动(每周少于 2 小时的结构化体育锻炼(例如:运动俱乐部))
- 低饮酒量:每天少于 2 杯酒精饮料
排除标准:
- 心血管疾病风险升高(≥计算出的弗雷明汉风险评分的 20%)的受试者,需要立即通过降脂药物进行医疗干预,或者不能在筛选时将其降脂药物置于 4 周的洗脱期(即 进入 IRCM 诊所时)。
- 收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg 的受试者
- 既往心血管事件史(如中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭……)
- 最近3年内有癌症病史
- 甲状腺疾病 - 未经治疗
- 1 型或 2 型糖尿病或空腹血糖 > 7.0 mmol/L
- 幽闭恐惧症
- 贫血 - Hb < 120 g/L
- 肌酐 > 100 μmol/L
- 肝功能障碍 - AST/ALT > 正常限值的 3 倍
- 血液凝固问题(即 出血倾向)
- 自身免疫性疾病
- 慢性炎症性疾病
合并用药
- 激素替代疗法(稳定剂量的甲状腺激素除外)
- 全身皮质类固醇
- 抗精神病药物 - 精神活性药物
- 抗凝治疗(阿司匹林、非甾体抗炎药、华法林、香豆素……)
- 肾上腺素激动剂
- 抗高血压
- 减肥
- 已知物质滥用
- 对海鲜或鱼过敏
- 两次取消相同的预定测试访问
- 没有时间参与整个研究(18 周)
- 根据医生的判断,已超过年度总允许辐射剂量(如前一年或来年的 X 射线扫描和/或断层扫描)。
- 医生认为不合适的所有其他医疗或心理状况
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:预防
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
手臂数量
武器和干预
参与者组/臂参与者组/臂 |
干预/治疗干预/治疗 |
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实验性的:Omega-3 脂肪酸
3 粒口服软胶囊(600 毫克 EPA 和 300 毫克 DHA/软胶囊),来自 Webber Naturals 的三倍强度 Omega-3
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来自 Webber Naturals 的三倍强度 Omega-3
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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空腹 WAT IL-1β 分泌
大体时间:基线
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离体 WAT 培养基中 IL-1β 的积累(由 AlphaLISA 提供)
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基线
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空腹 WAT IL-1β 分泌
大体时间:干预后 12 周
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离体 WAT 培养基中 IL-1β 的积累(由 AlphaLISA 提供)
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干预后 12 周
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次要结果测量
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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WAT功能与炎症
大体时间:基线
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一组与 WAT 功能相关的标记物的蛋白质和基因表达(例如
ADIPOQ、PPARG、HMGCR、SREBP1C 和 2) 和炎症(例如炎症)
通过免疫组织化学(相对于总蛋白)和 RT-qPCR(相对于 HPRT)检测 MCP1、ADGRE1、IL1B、NLRP3、IL10)。
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基线
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WAT功能与炎症
大体时间:与基线相比 12 周时的变化
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一组与 WAT 功能相关的标记物的蛋白质和基因表达(例如
ADIPOQ、PPARG、HMGCR、SREBP1C 和 2) 和炎症(例如炎症)
通过免疫组织化学(相对于总蛋白)和 RT-qPCR(相对于 HPRT)检测 MCP1、ADGRE1、IL1B、NLRP3、IL10)。
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与基线相比 12 周时的变化
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餐后脂肪代谢
大体时间:基线
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高脂肪餐(66% 脂肪)后血浆甘油三酯 6 小时时间曲线下面积
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基线
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餐后脂肪代谢
大体时间:与基线相比 12 周时的变化
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高脂肪餐(66% 脂肪)后血浆甘油三酯 6 小时时间曲线下面积
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与基线相比 12 周时的变化
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全身炎症
大体时间:基线
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空腹血浆炎症参数,包括 IL-1Ra
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基线
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全身炎症
大体时间:与基线相比 12 周时的变化
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空腹血浆炎症参数,包括 IL-1Ra
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与基线相比 12 周时的变化
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胰岛素敏感性和分泌
大体时间:基线
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Botnia 钳诱导的葡萄糖诱导胰岛素分泌和胰岛素敏感性
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基线
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胰岛素敏感性和分泌
大体时间:与基线相比 12 周时的变化
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Botnia 钳诱导的葡萄糖诱导胰岛素分泌和胰岛素敏感性
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与基线相比 12 周时的变化
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其他结果措施
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血浆和红细胞磷脂脂肪酸谱以评估依从性
大体时间:基线
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通过气相色谱质谱法
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基线
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血浆和红细胞磷脂脂肪酸谱以评估依从性
大体时间:与基线相比 12 周时的变化
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通过气相色谱质谱法
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与基线相比 12 周时的变化
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受试者表型分析
大体时间:基线
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空腹血浆代谢物(例如
通过 COBAS INTEGRA 测量血脂、apoB),通过双能 X 射线吸收测定法测量身体成分(以千克为单位的瘦肉量和脂肪量),通过 3 天饮食记录和总能量测量总能量(千卡/天)和宏量营养素摄入量(克/天) (千卡/天)和宏量营养素氧化(克/天)通过间接量热法
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基线
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受试者表型分析
大体时间:与基线相比 12 周时的变化
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空腹血浆代谢物(例如
通过 COBAS INTEGRA 测量血脂、apoB),通过双能 X 射线吸收测定法测量身体成分(以千克为单位的瘦肉量和脂肪量),通过 3 天饮食记录和总能量测量总能量(千卡/天)和宏量营养素摄入量(克/天) (千卡/天)和宏量营养素氧化(克/天)通过间接量热法
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与基线相比 12 周时的变化
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ApoB 脂蛋白和脂肪酸 WAT 受体的事后分析
大体时间:基线
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WAT 玻片中 LDLR 和 CD36 的 WAT 表面表达
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基线
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合作者和调查者
合作者
合作者
调查人员
调查人员
- 首席研究员:May Faraj, PDt, PhD、Montreal Clinical Research Institute/ University of Montreal
出版物和有用的链接
一般刊物
- Lamantia V, Bissonnette S, Wassef H, Cyr Y, Baass A, Dufour R, Rabasa-Lhoret R, Faraj M. ApoB-lipoproteins and dysfunctional white adipose tissue: Relation to risk factors for type 2 diabetes in humans. J Clin Lipidol. 2017 Jan-Feb;11(1):34-45.e2. doi: 10.1016/j.jacl.2016.09.013. Epub 2016 Oct 3.
- Skeldon AM, Faraj M, Saleh M. Caspases and inflammasomes in metabolic inflammation. Immunol Cell Biol. 2014 Apr;92(4):304-13. doi: 10.1038/icb.2014.5. Epub 2014 Feb 11.
- Faraj M. LDL, LDL receptors, and PCSK9 as modulators of the risk for type 2 diabetes: a focus on white adipose tissue. J Biomed Res. 2020 Mar 12;34(4):251-259. doi: 10.7555/JBR.34.20190124.
- Bissonnette S, Saint-Pierre N, Lamantia V, Cyr Y, Wassef H, Faraj M. Plasma IL-1Ra: linking hyperapoB to risk factors for type 2 diabetes independent of obesity in humans. Nutr Diabetes. 2015 Sep 28;5(9):e180. doi: 10.1038/nutd.2015.30.
- Lamantia V, Bissonnette S, Provost V, Devaux M, Cyr Y, Daneault C, Rosiers CD, Faraj M. The Association of Polyunsaturated Fatty Acid delta-5-Desaturase Activity with Risk Factors for Type 2 Diabetes Is Dependent on Plasma ApoB-Lipoproteins in Overweight and Obese Adults. J Nutr. 2019 Jan 1;149(1):57-67. doi: 10.1093/jn/nxy238.
- Lamantia V, Sniderman A, Faraj M. Nutritional management of hyperapoB. Nutr Res Rev. 2016 Dec;29(2):202-233. doi: 10.1017/S0954422416000147. Epub 2016 Nov 8.
- Bissonnette S, Lamantia V, Ouimet B, Cyr Y, Devaux M, Rabasa-Lhoret R, Chretien M, Saleh M, Faraj M. Native low-density lipoproteins are priming signals of the NLRP3 inflammasome/interleukin-1beta pathway in human adipose tissue and macrophages. Sci Rep. 2023 Nov 1;13(1):18848. doi: 10.1038/s41598-023-45870-1.
- Lamantia V, Bissonnette S, Beaudry M, Cyr Y, Rosiers CD, Baass A, Faraj M. EPA and DHA inhibit LDL-induced upregulation of human adipose tissue NLRP3 inflammasome/IL-1beta pathway and its association with diabetes risk factors. Sci Rep. 2024 Nov 7;14(1):27146. doi: 10.1038/s41598-024-73672-6.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
学习开始
初级完成 (实际的)
初级完成
研究完成 (实际的)
研究完成
研究注册日期
首次提交
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
首次发布
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
最后更新发布
上次提交的符合 QC 标准的更新
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
其他研究编号
- 2013-14 and 2014-756
- NUT273741 (其他赠款/资助编号:Canadian Institutes of Health Research (CIHR))
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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