每周服用泰索帝和拓扑替康治疗复发性妇科 (GYN) 癌症的疗效研究

子宫内膜癌是最常见的妇科癌症，2002 年在美国造成 6,500 人死亡。 在过去十年中，子宫内膜癌死亡人数增加了 128%，主要原因是复发。 尽管有或没有辅助治疗的初次手术可以治愈大多数患者，但需要对那些晚期或复发性疾病的患者进行有效治疗。 由于该患者群体的高龄和相关的医学合并症，这些患者并不总是探索剂量强度或毒性药物的实验疗法的理想人选。 晚期或复发性疾病的治疗选择有限。 细胞毒性疗法对生存几乎没有影响。

最近的数据证明了拓扑替康对晚期或复发性子宫内膜癌的疗效。 主要由纽约妇科肿瘤学小组通过 ECOG 进行的 II 期试验发现托泊替康是治疗转移性或复发性子宫内膜癌的有效一线治疗药物。 总反应率为 20%，其中 3/40 名患者完全反应。 妇科肿瘤组 (GOG) 对 29 名晚期或复发性子宫内膜癌患者进行的 II 期试验报告称，5 天静脉注射托泊替康的总体缓解率为 10%。 然而，55% 的患者病情稳定。 报告的副作用主要是血液学的，特别是中性粒细胞减少症和血小板减少症。 Finkler 和 Holloway 报告了每周使用拓扑替康治疗复发性子宫内膜癌的 I/II 期试验。 23% 的患者对治疗有部分反应，与 5 天输注相比，4 级中性粒细胞减少症和血小板减少症有所减少。 在一项检验 5 天拓扑替康在子宫乳头状浆液性癌 (UPSC) 中作用的初步研究中，Chambers 等人。报告接受拓扑替康作为一线治疗的 12 名患者中有 11 名在 13 个月的中位随访时无病。 造血刺激因子可有效控制贫血和中性粒细胞减少症。

据报道，紫杉烷类药物也可有效治疗晚期和复发性子宫内膜癌。 子宫内膜癌细胞系已证明对紫杉醇敏感。 两项独立的 II 期试验报告的反应率为 35%-37%。 Günthert 等人报道了一名复发性子宫内膜癌患者对泰素帝的完全反应。

泰索帝是一种在治疗晚期卵巢癌方面有据可查的药物，对铂类耐药患者的缓解率约为 30%。 Taxotere 还证明了对分类为紫杉醇难治性患者的临床反应，证实了这两种药物之间的不完全交叉耐药性。 基于这些数据，有理由相信在最初接受紫杉醇和铂类药物治疗的患者中，托泊特康和泰索帝联合用于二线治疗可能会有希望。

Topotecan 和 Taxotere 对卵巢癌患者具有已知的活性。 最近的每周给药方案表明在卵巢癌患者中具有相似的活性且毒性较小。 有明显紫杉烷相关副作用（包括神经病变）的卵巢癌患者每周服用一次泰索帝效果良好。 Topotecan 和 Taxotere 都记录了对复发性子宫内膜癌的疗效，但迄今为止还没有研究将它们联合用于治疗子宫内膜癌。 除了在复发性卵巢癌的 II 期环境中使用该方案外，我们还提出了一项利用该组合治疗复发性子宫内膜癌的 II 期试验。 将所有这些肿瘤类型纳入同一方案的理由是这些妇科肿瘤对所有化疗的已知相似反应率。 终点和功效是针对所有组织学类型设计的，但子集分析将在试验完成后用于每种肿瘤类型。

由于 Topotecan 和 Taxotere 的广谱抗肿瘤活性，已针对这种联合方案进行了多项 I/II 期试验。 MD Anderson 的 Lu 和同事在第 1 天静脉注射多西紫杉醇 (Taxotere)，然后在第 1-3 天每天推注静脉注射拓扑替康，并在第 4-13 天皮下注射 Neupogen (Filgrastim)。 该方案的剂量限制性毒性是发热性中性粒细胞减少症，II 期试验的推荐剂量是第 1 天静脉注射多西他赛 75 mg/m2，第 1-3 天静脉注射托泊替康 1.4 mg/m2 和 Neupogen（非格司亭）5 mcg/kg/ d 第 4-13 天的 SC。 登记的 11 名患者中有 3 名经历了联合治疗的反应（鼻咽癌中有 1 例 CR 和 1 例 PR，SCLC 中有 1 例 PR）。 Aijaz 和纽约医学中心的同事对复发性卵巢癌和原发性腹膜癌患者进行了类似的初步研究。 在该试验中，所有患者均在第 1 天接受多西紫杉醇 80 mg/m2 静脉注射，并在第 1-5 天接受拓扑替康 1.0 mg/m2 静脉注射。 患者还从第 6 天开始接受 Neupogen (filgrastim) 10-mcg/kg，一直持续到中性粒细胞计数恢复至 ≥ 10,000/mL。 该方案的耐受性相对较好，中性粒细胞减少症是最常报告的副作用。 初步抗肿瘤活性令人印象深刻，在参加试点研究的 12 名患者中报告了 1 名完全反应、4 名部分反应和 4 名疾病稳定。 Stella 及其同事还在威斯康星大学进行了结合拓扑替康和多西紫杉醇的最后一期研究。 在该试验中，多西紫杉醇在第 1 天静脉给药，随后在第 1-5 天每天静脉推注托泊替康。 与之前的研究相反，化疗后未给予预防性生长因子支持。 由于在初始剂量水平下存在显着的骨髓抑制，因此修改了方案并降低了拓扑替康的起始剂量。 正如预期的那样，剂量限制性毒性是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。 联合方案的最大耐受剂量为第 1 天静脉注射多西紫杉醇 60 mg/m2，随后在第 1-5 天给予拓扑替康 0.75 mg/m2/d。

最近，拓扑替康和泰索帝的联合疗法已用于 I 期临床试验，治疗对铂敏感的复发性卵巢癌和原发性腹膜癌患者。 迄今为止，已有 11 名患者每周接受 30 mg/m2/wk 多西他赛加 3.5 mg/m2/wk 托泊替康治疗。 两名患者不可评估，一名是由于疾病进展迅速，另一名是由于不依从。 在 9 名可评估的患者中，5 名患者出现如下剂量限制性毒性，

1. 第 1 周期第 15 天 (C1D15) 由于经过大量预处理的患者的血小板 33K，包括之前的奥沙利铂，
2. 由于 3 级腹泻，C1D15 剂量减少，
3. C1D8 因 3-4 级恶心和呕吐（可能与疾病相关）而暂停，
4. C1D15 由于血小板 49 K（74 岁，经过大量预处理，包括之前的 XRT）而保持，
5. 由于血小板 43K 和肌酐清除率下降 43 毫升/分钟（3 种既往方案，包括 XRT、PS 2 和血小板减少症病史），C1D15 得以保持。

计划再增加一名患者完成该剂量水平，以提供 10 名可评估患者。 在接受 76 个周期治疗的 36 名患者中，骨髓抑制是短暂且可逆的，没有发热性中性粒细胞减少症。 根据 Burris 博士的口头交流，建议的 II 期剂量为多西紫杉醇 30 mg/m2/wk 加拓扑替康 3.5 mg/m2/wk，每 28 天在第 1、8 和 15 天给予最低限度预处理的患者。

除了在其他肿瘤类型中与这种药物组合可能产生协同作用外，每周给药可能具有更好的安全性。 当按每日 x 5 给药方案给药时，拓扑替康的剂量限制性毒性是骨髓抑制。 然而，当药物按每周给药方案给药时，骨髓抑制得到改善并且不再是剂量限制性的。 此外，由于药物的毒性特征得到改善，每周一次的多西紫杉醇给药在临床领域越来越受欢迎。 与继发于每周给药的安全性改善的协同作用的可能性使得这种联合给药方案成为该患者群体的合理可能性。