Studie účinnosti týdenního taxoteru a topotekanu pro recidivující gynekologické (GYN) rakoviny

Karcinom endometria je nejběžnějším gynekologickým karcinomem, v roce 2002 ve Spojených státech zemřelo 6 500 lidí. Za poslední desetiletí došlo k 128% nárůstu úmrtí na rakovinu endometria, a to hlavně kvůli recidivám. Ačkoli primární operace s adjuvantní terapií nebo bez ní může vyléčit většinu pacientů, je zapotřebí účinná terapie pro pacienty s pokročilým nebo recidivujícím onemocněním. Vzhledem k pokročilému věku této populace pacientů a souvisejícím lékařským komorbiditám nejsou tito pacienti vždy ideálními kandidáty pro experimentální terapie zkoumající intenzitu dávky nebo toxické látky. Možnosti léčby pokročilého nebo recidivujícího onemocnění jsou omezené. Cytotoxická terapie má malý vliv na přežití.

Nedávné údaje prokázaly účinnost topotekanu u pokročilého nebo recidivujícího karcinomu endometria. Studie fáze II provedená primárně newyorskou gynekologickou onkologickou skupinou prostřednictvím ECOG zjistila, že topotekan je aktivní léčbou první volby pro metastatický nebo recidivující karcinom endometria. Celková míra odpovědi byla 20 % s kompletní odpovědí 3/40 pacientů. Studie fáze II provedená Gynecologic Oncology Group (GOG) s 29 pacientkami s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria zaznamenala 10% celkovou míru odpovědi na 5denní intravenózní topotekan. 55 % pacientů však mělo stabilní onemocnění. Hlášené nežádoucí účinky byly hlavně hematologické, konkrétně neutropenie a trombocytopenie. Finkler a Holloway uvedli studii fáze I/II s týdenním podáváním Topotecanu u recidivujícího karcinomu endometria. 23 % pacientů mělo částečnou odpověď na terapii, s poklesem neutropenie a trombocytopenie 4. stupně ve srovnání s 5denní infuzí. V pilotní studii zkoumající roli 5denního topotekanu u děložního papilárního serózního karcinomu (UPSC) Chambers et al. uvádí, že 11 z 12 pacientů, kteří dostávali Topotecan jako léčbu první linie, bylo bez onemocnění po 13 měsících sledování s mediánem. Anémie a neutropenie byly účinně zvládnuty pomocí hematopoetických stimulačních faktorů.

Bylo také popsáno, že taxany jsou účinné při léčbě pokročilého a recidivujícího karcinomu endometria. Buněčné linie karcinomu endometria prokázaly citlivost na paclitaxel. Ve dvou samostatných studiích fáze II byla hlášena míra odpovědi 35 %-37 %. Günthert et al. popsali úplnou odpověď na Taxotere u pacientky s recidivujícím karcinomem endometria.

Taxotere je látka dobře zdokumentovaná v léčbě pokročilého ovariálního karcinomu, s mírou odpovědi přibližně 30 % u pacientek refrakterních na platinu. Taxotere také prokázal klinickou odpověď u pacientů klasifikovaných jako paclitaxel-refrakterní, což potvrzuje neúplnou zkříženou rezistenci mezi těmito dvěma látkami. Na základě těchto údajů existuje důvod se domnívat, že kombinace Topotecanu a Taxotere ve druhé linii se může ukázat jako slibná u pacientů zpočátku léčených paklitaxelem a terapií na bázi platiny.

Topotecan a Taxotere mají známou aktivitu u pacientek s rakovinou vaječníků. Nedávná týdenní schémata dávkování naznačují podobnou aktivitu u pacientek s rakovinou vaječníků s nižší toxicitou. Pacientkám s rakovinou vaječníků, které mají významné vedlejší účinky související s Taxanem, včetně neuropatie, se týdenní Taxotere daří dobře. Jak Topotecan, tak Taxotere prokázaly účinnost u recidivujícího karcinomu endometria, ale žádná studie je dosud nepoužila v kombinaci pro léčbu karcinomu endometria. Kromě použití tohoto režimu v nastavení fáze II pro recidivující karcinom vaječníků navrhujeme studii fáze II využívající tuto kombinaci k léčbě recidivujícího karcinomu endometria. Důvodem pro zahrnutí všech těchto typů nádorů do stejného protokolu je známá podobná míra odezvy těchto gynekologických nádorů na všechny chemoterapie. Koncové body a síla jsou navrženy pro všechny histologické typy, ale po dokončení studie bude pro každý typ nádoru použita analýza podskupin.

Vzhledem k širokému spektru protinádorové aktivity jak Topotecanu, tak Taxoteru, bylo s tímto kombinovaným režimem provedeno několik studií fáze I/II. Lu a kolegové z MD Anderson podávali docetaxel (Taxotere) intravenózně v den 1, po kterém následoval bolus denně intravenózní Topotecan ve dnech 1-3 se subkutánní podporou Neupogenu (Filgrastim) ve dnech 4-13. Toxicitou limitující dávku pro režim byla febrilní neutropenie a doporučená dávka pro studie fáze II byla docetaxel 75 mg/m2 IV v den 1 a topotekan 1,4 mg/m2 IV ve dnech 1-3 s Neupogenem (filgrastim) 5 mcg/kg/ d SC ve dnech 4-13. Tři z 11 zařazených pacientů zaznamenali odpověď na kombinaci (1 CR a 1 PR u karcinomu nosohltanu a 1 PR u SCLC). Aijaz a kolegové z New York Medical Center provedli podobnou pilotní studii u pacientek s recidivující rakovinou vaječníků a primární peritoneální rakoviny. V této studii všichni pacienti dostávali docetaxel 80 mg/m2 IV v den 1 a topotekan 1,0 mg/m2 IV ve dnech 1-5. Pacienti také dostávali Neupogen (filgrastim) 10 mcg/kg počínaje dnem 6 a pokračovali, dokud se počet neutrofilů nevrátil na ≥ 10 000/ml. Režim byl relativně dobře tolerován, nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla neutropenie. Předběžná protinádorová aktivita byla působivá, u dvanácti pacientů zařazených do pilotní studie byla hlášena 1 úplná odpověď, 4 částečné odpovědi a 4 stabilní onemocnění. Studii poslední fáze I kombinující topotekan a docetaxel také provedla Stella a kolegové na University of Wisconsin. V této studii byl docetaxel podáván IV v den 1 následovaný každodenním IV bolusem topotekanu ve dnech 1-5. Na rozdíl od předchozích studií nebyla po podání chemoterapie podávána profylaktická podpora růstového faktoru. Vzhledem k významné myelosupresi na úrovni počáteční dávky byl protokol upraven a počáteční dávka topotekanu byla snížena. Jak se očekávalo, toxicitou limitující dávku byla myelosuprese sestávající z neutropenie a trombocytopenie. Maximální tolerovaná dávka pro kombinovaný režim byla docetaxel 60 mg/m2 IV v den 1 následovaný topotekanem 0,75 mg/m2/d ve dnech 1-5.

Nedávno byla kombinace topotekanu a taxoteru použita ve fázi I u pacientek citlivých na platinu s recidivujícími karcinomy vaječníků a primárními peritoneálními karcinomy. Jedenáct pacientů bylo dosud léčeno týdenním docetaxelem 30 mg/m2/týden plus topotekan 3,5 mg/m2/týden. Dva pacienti byli nehodnotitelní, jeden kvůli rychle progredujícímu onemocnění a jeden kvůli noncompliance. Z devíti hodnotitelných pacientů se u pěti pacientů objevila toxicita omezující dávku, a to následovně:

1. cyklus 1 den 15 (C1D15) držený kvůli krevním destičkám 33K u silně předléčeného pacienta, včetně předchozí oxaliplatiny,
2. dávka C1D15 snížena kvůli průjmu 3. stupně,
3. C1D8 držena kvůli nevolnosti a zvracení stupně 3-4 (může souviset s nemocí),
4. C1D15 zadržený kvůli krevním destičkám 49 K (74 let, silně předléčen včetně předchozí XRT),
5. C1D15 se udržela v důsledku počtu krevních destiček 43K a klesající clearance kreatininu 43 ml/min (3 předchozí režimy, včetně XRT, PS 2 a trombocytopenie v anamnéze).

Pro dokončení této úrovně dávky je plánován jeden další pacient, aby bylo zajištěno 10 hodnotitelných pacientů. Z 36 pacientů, kteří dostávali 76 cyklů terapie, byla myelosuprese krátká a reverzibilní bez febrilní neutropenie. Podle slovního sdělení Dr. Burrise bude doporučená dávka fáze II docetaxel 30 mg/m2/týden plus topotekan 3,5 mg/m2/týden ve dnech 1, 8 a 15 každých 28 dní u minimálně předléčených pacientů.

Kromě možné synergie s touto kombinací léků u jiných typů nádorů může mít týdenní dávkování lepší bezpečnostní profil. Toxicitou limitující dávku topotekanu při podávání podle schématu podávání denně x 5 je myelosuprese. Když je však léčivo podáváno v týdenním režimu podávání, myelosuprese se zlepšuje a již není limitující dávkou. Navíc týdenní podávání docetaxelu získává na popularitě v klinické aréně díky zlepšenému profilu toxicity léku. Možnost synergie se zlepšeným bezpečnostním profilem sekundárním k týdennímu dávkování činí z tohoto kombinovaného dávkovacího režimu racionální možnost pro tuto populaci pacientů.