英夫利昔单抗治疗难治性重性抑郁症的研究 (Infliximab)
肿瘤坏死因子-α 拮抗剂英夫利昔单抗治疗难治性重度抑郁症的疗效评价：机制和介质
重度抑郁症越来越被认为是一种慢性和高度复发的疾病，会导致健康问题显着增加。 可能导致治疗抵抗的一种可能机制是重度抑郁症患者体内称为促炎细胞因子的化学物质的产生和释放增加。 这些化学物质介导身体对细菌等传染源的反应，并且已被证明会因心理压力而增加。 它们会产生我们与生病相关的症状，包括发烧、不适以及睡眠和食欲的变化。 几行证据表明促炎细胞因子可能有助于重度抑郁症的发展，因此可能代表药物治疗该疾病的新靶点。
TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗 (Remicade®) 是 FDA 批准用于治疗炎症性疾病（如克罗恩病和类风湿性关节炎）的输注型药物。 研究人员正在进行一项研究，以了解英夫利昔单抗 (Remicade®) 是否比安慰剂更有效地急性减轻促炎标志物升高且对之前的至少两种治疗没有反应或无法耐受的患者的抑郁症状在当前的抑郁发作中。 促炎标志物是通过简单的血液测试来测量体内 C 反应蛋白 (CRP) 水平的。
经过适当的筛选以确定资格后，64 名患有难治性抑郁症的受试者将在埃默里大学消化疾病系的埃默里英夫利昔单抗输注中心随机接受三次英夫利昔单抗 (Remicade®) 或安慰剂（盐水）输注药物。 受试者将被跟踪 12 周，并在第 0 周（基线）、第 1、2、3、4、6、8、10 和 12 周进行评估。 第一次英夫利昔单抗 (Remicade®) 输注将在第一次（基线）就诊时进行。 第二次输注将在研究第 2 周（第三次就诊）进行。 第三次输注将在研究第 6 周（访问 6）进行。 三种输注的选择和输注时间表是基于英夫利昔单抗 (Remicade®) 在已获得 FDA 批准的条件下使用的当前建议。 训练有素的临床医生将对受试者进行为期 12 周的评估，以了解抑郁症状的变化和生活质量的改善。 此外，医生会在每次就诊时对受试者进行评估，以确保他们保持健康。 在输注和所有后续访问之前，将在基线抽血以检查实验室的安全性，同时也评估炎症活动变化与治疗反应之间的潜在关系。 研究第 12 周后，将在 22 周研究后随访阶段每 4 周通过电话对参与者进行监测，以评估最终输注后期间的身体和精神症状。 在基线和第 8 周访视时，受试者将被送往埃默里医院的一个研究单位亚特兰大临床转化科学研究所 (ACTSI) 进行进一步评估。 来到 ACTSI 的目的是让研究人员评估英夫利昔单抗治疗是否能改善抑郁症患者的内分泌功能、炎症、睡眠和思维能力。 对于所有其他访问（第 1、2、4、6、10 和 12 周），参与者将前往 Winship 癌症研究所进行办公室访问。
研究概览
详细说明
重度抑郁症已成为现代世界流行病的健康危机。 在过去的几代人中，在接受调查的每个国家/地区，重度抑郁症的患病率都在上升，并且出现症状的年龄有所下降。 目前重度抑郁症是全球第四大健康负担，到 2020 年将成为继心脏病之后的第二大国际医疗发病原因。 在美国，六分之一的人在其一生中会经历一次重度抑郁症发作，一旦一个人陷入抑郁症，随后发作的风险就会急剧上升。 事实上，抑郁症现在被认为是一种高度慢性和反复发作的疾病。 平均而言，重度抑郁症患者有 60% 的时间出现症状，即使在接受社区标准抗抑郁药治疗时也是如此。 最近的估计表明美国每年因抑郁症造成的经济负担为 830 亿美元。
与大多数其他慢性疾病相比，抑郁症与更大的残疾相关，并且是死亡的危险因素。 自杀是美国十大死因之一，最准确的估计表明，自杀者中有 60-70% 患有临床抑郁症。 10-15% 的严重抑郁症患者最终会自杀。 此外，许多研究表明，抑郁症会显着增加与自杀无关的全因死亡率。 抑郁症预示着许多疾病的后期发展，包括心脑血管疾病、高血压、糖尿病、肥胖和代谢综合征、痴呆和癌症。 抑郁症还会显着增加患有疾病的患者的死亡率，并且与癌症和丙型肝炎药物治疗的反应降低有关。
不幸的是，大多数抑郁症患者并没有经历抗抑郁治疗的症状完全消退，并且 10-20% 的患者对所有当前可用的方式（包括电休克休克 (ECT) 疗法）都难以治疗。 ECT 通常对多种抗抑郁药的充分试验失败的患者有效，但与麻醉风险和显着的短期记忆障碍有关。 对 ECT 的反应是短暂的，许多有反应的患者随后会复发，即使在维持抗抑郁药时也是如此。 除了疗效问题，许多患者无法忍受与抗抑郁药或 ECT 相关的副作用。 最近的研究强调了对治疗无反应（或耐受）的风险，这些研究记录了部分但不完全反应与完全症状复发（即使在治疗时）和更糟糕的长期病程的风险增加有关，因为以及生活质量显着下降。 治疗阻力还导致直接医疗保健费用增加六倍。 这些因素突出了确定新治疗策略的巨大需求，尤其是对于对常规疗法没有反应的抑郁症患者。
可能导致治疗抵抗的一种可能机制是增加促炎细胞因子的产生和释放。 几行证据表明促炎细胞因子参与重度抑郁症的病理生理学，因此可能代表该疾病的药物治疗的新靶点。 首先，接受细胞因子疗法（如用于治疗恶性黑色素瘤或丙型肝炎感染的干扰素-α）的患者中有很大一部分会出现抑郁症状，而且许多患者完全符合严重抑郁症的标准。 干扰素-α 诱导的抑郁症状可以通过使用抗抑郁药进行预处理来改善，并且一旦它们出现就会对抗抑郁药产生反应。 其次，许多研究报告称，作为一个群体，身体健康的抑郁症患者表现出升高的促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL)-1 和 IL-6。 此外，最近报道了促炎细胞因子的血清浓度与抑郁症状的严重程度之间存在正相关关系。 第三，鉴于临床反应与细胞因子水平降低相关的证据，抗抑郁药已被证明具有抗炎活性，并且可能至少部分通过降低炎症活性起作用。 这些数据提高了细胞因子拮抗剂（例如嵌合抗 TNF-α 抗体英夫利昔单抗）可能具有抗抑郁功效的可能性。 与该提议特别相关的是，治疗耐药的患者已被证明表现出炎症活动增加（如白细胞介素 [IL]-6 和可溶性 IL-6 受体 [sIL-6R] 的血浆浓度增加所反映），这表明细胞因子拮抗剂可能对这些患者特别有效。
为炎症性肠病患者提供护理给了我们明确的临床印象，即英夫利昔单抗在肠道病理发生任何明显变化之前迅速改善了许多患者的情绪和能量水平。 这种印象与越来越多的证据一致，表明 TNF-α 拮抗剂可改善接受这些类风湿性关节炎和炎症性肠病药物治疗的患者的情绪功能和疲劳。 这些在炎症性疾病患者中的发现与以下观点一致，即 TNF-α 拮抗剂（如英夫利昔单抗）可能为身体健康的难治性重性抑郁症患者提供急性症状缓解，并且炎症活动减少可能导致症状改善。 此外，炎症活动增加的身体健康的抑郁症患者可能最有可能从抗 TNF-α 疗法中获益。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory Clinic, Emory University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 25-60岁的男性或女性。 必须能够阅读和理解英语。
- 目前符合精神障碍诊断和统计手册第五版 (DSM-IV) 重度抑郁发作的标准。 （单相重度抑郁症（仅抑郁发作）或双相 I 型障碍（躁狂和抑郁史）或双相 II 型障碍（轻躁狂和抑郁症）的病史，当前发作抑郁可接受）。
- 必须符合“治疗抵抗”抑郁症的标准，该标准定义为在当前发作期间对至少 2 次治疗试验（抗抑郁药或 ECT）没有反应或不能耐受。
- 所有受试者都可以完全走动并且身体健康。
- 要求在进入研究前 2 周内不服用抗抑郁药（氟西汀继发于长半衰期 4 周）或接受至少 4 周的固定精神药物治疗。 受试者及其初级保健提供者必须同意继续他们的身份（即 没有抗抑郁药或固定方案）直到 12 周评估完成。
- 绝经前女性受试者不得怀孕，并且必须愿意在研究期间采取充分的避孕措施。
排除标准：
- 精神病症状的当前或历史。
- 主动自杀意念（定义为汉密尔顿抑郁量表 (HDRS) 自杀项目得分≥3）。
- 先前使用过 TNF-α 拮抗剂（即 依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）和使用任何其他免疫抑制剂（即 进入研究后一年内使用全身性皮质类固醇或抗增殖剂（如甲氨蝶呤）。
- 在研究期间目前使用阿司匹林、非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 或环氧合酶 2 (COX-2) 抑制剂。 将允许使用对乙酰氨基酚。
- 下列任何病症的病史：充血性心力衰竭、心电图异常、恶性肿瘤、精神分裂症、神经系统疾病、自身免疫病症（例如 类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、狼疮）、慢性感染（例如 人类免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎）和血液学、肾脏或肝脏异常。
- 受试者将被排除在阳性抗双链 DNA 抗体测试之外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：英夫利昔单抗
这支队伍的参与者将接受英夫利昔单抗输注。
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参与者将接受 3 次 5mg/kg 英夫利昔单抗输注（在基线、第 2 周和第 6 周）
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
这支队伍的参与者将接受生理盐水输注。
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参与者将接受三次安慰剂输注（在基线、第 2 周和第 6 周）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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汉密尔顿抑郁量表 17 (HDRS-17) 分数
大体时间：基线，第 1、2、4、6、8、10 和 12 周
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HDRS 是一项包含 17 项的调查，要求受访者在 0 到 2-4 的范围内对他们感受到的抑郁症状的程度进行评分，其中 0 表示没有症状，2-4 表示症状非常强烈。
总分的范围可以从 0 到 52，其中较高的分数代表较严重的症状。
0-7分被认为是正常的，8-16分表示轻度抑郁，17-23分表示中度抑郁，24分及以上表示重度抑郁。
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基线，第 1、2、4、6、8、10 和 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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汉密尔顿抑郁量表 (HDRS) 分数降低 50% 的参与者人数
大体时间：第 12 周
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此处显示了在任何研究点汉密尔顿抑郁量表 (HDRS) 分数降低 50% 的参与者人数。
HDRS 是一项包含 17 项的调查，要求受访者在 0 到 2-4 的范围内对他们感受到的抑郁症状的程度进行评分，其中 0 表示没有症状，2-4 表示症状非常强烈。
总分的范围可以从 0 到 52，其中较高的分数代表较严重的症状。
0-7分被认为是正常的，8-16分表示轻度抑郁，17-23分表示中度抑郁，24分及以上表示重度抑郁。
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第 12 周
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治疗期间缓解的患者人数
大体时间：第 12 周
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此处介绍了实现抑郁症缓解的参与者人数。
抑郁缓解定义为 HDRS 评分≤7 或临床整体印象改善 (CGI-I) 评分为 1。
HDRS 是一项包含 17 项的调查，要求受访者在 0 到 2-4 的范围内对他们感受到的抑郁症状的程度进行评分，其中 0 表示没有症状，2-4 表示症状非常强烈。
总分的范围可以从 0 到 52，其中较高的分数代表较严重的症状。
0-7分被认为是正常的，8-16分表示轻度抑郁，17-23分表示中度抑郁，24分及以上表示重度抑郁。
CGI-I 量表包括一个项目，医疗保健提供者在 1 到 7 的范围内对参与者的临床改善水平进行评分，其中 1 = 自治疗开始后改善很大，7 = 自治疗开始后非常差。
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第 12 周
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抑郁症状的清单-自我报告 (IDS-SR) 分数
大体时间：基线，第 1、2、4、6、8、10 和 12 周
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抑郁症状自我报告清单 (IDS-SR) 是一份包含 30 项的问卷，询问受访者过去 7 天所经历的抑郁症状。
每个项目均采用 4 分制评分，其中 0 表示没有症状，3 表示非常强烈地感觉到症状。
总分可以在 0 到 84 之间，分数越高表示抑郁症状越严重。
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基线，第 1、2、4、6、8、10 和 12 周
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白细胞介素 6 (IL-6) 的血浆浓度
大体时间：基线，第 12 周
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本研究收集血液样本以评估炎症标志物。
IL-6 是一种促炎细胞因子，在炎症、感染、疾病和情绪障碍患者中会升高。
IL-6 在健康个体中不存在或含量很低，确切的参考范围因实验室而异，例如正常参考范围为 0.31 至 5.00 皮克每毫升 (pg/mL)。
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基线，第 12 周
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CRP 的血浆浓度
大体时间：基线，第 12 周
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本研究收集血液样本以评估炎症标志物。
当存在炎症时，CRP 会增加，并且可以通过高灵敏度 CRP (hs-CRP) 测试进行测量。
Hs-CRP 值 10mg/L 表明有炎症。
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基线，第 12 周
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肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的血浆浓度
大体时间：基线，第 12 周
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本研究收集血液样本以评估炎症标志物。
肿瘤坏死因子 (TNF)-α 值无效，因为英夫利昔单抗会干扰测定程序。
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基线，第 12 周
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睡眠效率
大体时间：基线，第 8 周
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睡眠效率是指在床上睡觉的时间百分比（总睡眠时间/睡眠时间 x 100）。
80% 或更高的睡眠效率被认为是正常的。
该结果测量检查研究治疗组之间的睡眠效率。
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基线，第 8 周
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高 (CRP>5mg/L) 与低 (CRP < 或 =5mg/L) 英夫利昔单抗治疗患者的睡眠效率
大体时间：基线，第 8 周
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睡眠效率是指在床上睡觉的时间百分比（总睡眠时间/睡眠时间 x 100）。
80% 或更高的睡眠效率被认为是正常的。
该结果测量检查具有高或低基线 CRP 的参与者之间的睡眠效率。
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基线，第 8 周
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汉密尔顿抑郁评分量表17（HDRS-17）的变化由基线HS-CRP分为亚组
大体时间：基线，第12周
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通过检查基线至第12周（英夫利昔单抗减去安慰剂）的HDRS得分的最小平均值变化，研究基线的平均值最小的平均变化（基线CRP的参与者）的基线高敏蛋白（HS-CRP）对抑郁症状的减少的影响进行了研究。
负变化分数有利于英夫利昔单抗。
HDRS是一项17项调查，要求受访者评估他们在0到2-4级别上感觉到的抑郁症状程度，其中0表示症状不存在，2-4表示症状非常强。
总分数可以从0到52，其中较高的分数代表更大的症状严重程度。
0-7的得分被认为是正常的，得分为8-16，表明轻度抑郁症，评分为17-23，表明中度抑郁症，评分为24，更大的表明严重的抑郁症。
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基线，第12周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrew H. Miller, MD、Emory University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, Shuo C, Schettler P, Drake DF, Haroon E, Miller AH. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry. 2013 Jan;70(1):31-41. doi: 10.1001/2013.jamapsychiatry.4.
- Weinberger JF, Raison CL, Rye DB, Montague AR, Woolwine BJ, Felger JC, Haroon E, Miller AH. Inhibition of tumor necrosis factor improves sleep continuity in patients with treatment resistant depression and high inflammation. Brain Behav Immun. 2015 Jul;47:193-200. doi: 10.1016/j.bbi.2014.12.016. Epub 2014 Dec 18.
- Mehta D, Raison CL, Woolwine BJ, Haroon E, Binder EB, Miller AH, Felger JC. Transcriptional signatures related to glucose and lipid metabolism predict treatment response to the tumor necrosis factor antagonist infliximab in patients with treatment-resistant depression. Brain Behav Immun. 2013 Jul;31:205-15. doi: 10.1016/j.bbi.2013.04.004. Epub 2013 Apr 25.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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