Een studie van Infliximab voor behandelingsresistente ernstige depressie (Infliximab)

Grote depressies zijn in de moderne wereld een gezondheidscrisis van epidemische proporties geworden. De prevalentie van ernstige depressie is de afgelopen generaties in elk onderzocht land gestegen en de leeftijd waarop de symptomen beginnen is afgenomen. Momenteel de vierde belangrijkste gezondheidslast wereldwijd, zal zware depressie tegen het jaar 2020 op de tweede plaats komen na hartaandoeningen als oorzaak van internationale medische morbiditeit. Een op de zes personen in de Verenigde Staten zal tijdens zijn of haar leven een episode van ernstige depressie doormaken, en het risico op volgende episodes neemt dramatisch toe als iemand eenmaal depressief is geweest. Depressie wordt nu inderdaad erkend als een zeer chronische en terugkerende ziekte. Gemiddeld zijn patiënten met een ernstige depressie 60% van de tijd symptomatisch, zelfs wanneer ze standaard antidepressiva krijgen. Volgens recente schattingen bedraagt ​​de economische last van depressie in de Verenigde Staten 83 miljard dollar per jaar.

Depressie gaat gepaard met een grotere handicap dan de meeste andere chronische ziekten en is een risicofactor voor sterfte. Zelfmoord staat in de top tien van doodsoorzaken in de Verenigde Staten en volgens de beste schattingen is 60-70% van de mensen die zelfmoord plegen klinisch depressief. Tussen 10-15% van de ernstig depressieve mensen pleegt uiteindelijk zelfmoord. Bovendien geven veel onderzoeken aan dat depressie de sterfte door alle oorzaken aanzienlijk verhoogt, onafhankelijk van zelfmoord. Depressie voorspelt de latere ontwikkeling van een aantal medische aandoeningen, waaronder hart- en cerebrovasculaire aandoeningen, hypertensie, diabetes, obesitas en het metabool syndroom, dementie en kanker. Depressie verhoogt ook aanzienlijk de mortaliteit bij patiënten die medisch ziek zijn en is in verband gebracht met verminderde reacties op farmacologische behandelingen voor kanker en hepatitis C.

Helaas ervaren de meeste patiënten met depressie geen volledige verdwijning van de symptomen met behandeling met antidepressiva en 10-20% van de patiënten is ongevoelig voor alle momenteel beschikbare modaliteiten, inclusief elektroconvulsieve shock (ECT)-therapie. ECT is vaak effectief bij patiënten bij wie adequate onderzoeken met meerdere antidepressiva niet zijn geslaagd, maar gaat gepaard met het risico op anesthesie en met aanzienlijke geheugenstoornissen op korte termijn. Reacties op ECT zijn van korte duur, en veel patiënten die reageren, vallen vervolgens terug, zelfs als ze onderhoudsantidepressiva gebruiken. Naast werkzaamheidsproblemen kunnen veel patiënten de bijwerkingen van antidepressiva of ECT niet verdragen. De risico's van het niet reageren op (of het niet verdragen van) behandeling zijn benadrukt door recente studies die documenteren dat een gedeeltelijke maar onvolledige respons gepaard gaat met een verhoogd risico op volledige symptomatische terugval (zelfs tijdens therapie) en een slechter ziekteverloop op de lange termijn, aangezien en met een aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven. Resistentie tegen behandeling resulteert ook in een zesvoudige toename van de directe kosten voor gezondheidszorg. Deze factoren benadrukken de enorme behoefte aan nieuwe behandelstrategieën, vooral voor depressieve patiënten die niet reageren op conventionele therapieën.

Een mogelijk mechanisme dat kan bijdragen aan behandelingsresistentie is verhoogde productie en afgifte van pro-inflammatoire cytokines. Verschillende bewijslijnen geven aan dat pro-inflammatoire cytokines deelnemen aan de pathofysiologie van ernstige depressie en dus een nieuw doelwit kunnen vormen voor de farmacologische behandeling van de aandoening. Ten eerste ontwikkelt een hoog percentage patiënten die cytokinetherapieën krijgen (zoals interferon-alfa voor maligne melanoom of hepatitis C-infectie) depressieve symptomen, en veel patiënten voldoen aan alle criteria voor ernstige depressie. Interferon-alfa-geïnduceerde depressieve symptomen kunnen worden verbeterd door voorbehandeling met een antidepressivum en reageren op antidepressiva zodra ze opduiken. Ten tweede melden veel onderzoeken dat als groep medisch gezonde patiënten met depressie verhoogde waarden van pro-inflammatoire cytokines vertonen, waaronder tumornecrosefactor (TNF)-alfa, interleukine (IL)-1 en IL-6. Bovendien is onlangs een positieve relatie tussen serumconcentraties van pro-inflammatoire cytokines en de ernst van depressieve symptomen gemeld. Ten derde is aangetoond dat antidepressiva een ontstekingsremmende werking hebben en mogelijk, althans gedeeltelijk, de ontstekingsactiviteit verminderen, gezien het bewijs dat de klinische respons verband houdt met verlagingen van de cytokinespiegels. Deze gegevens verhogen de mogelijkheid dat cytokine-antagonisten, zoals het chimere anti-TNF-alfa-antilichaam infliximab, antidepressieve werkzaamheid kunnen hebben. Van bijzonder belang voor dit voorstel, is aangetoond dat patiënten die therapieresistent zijn een verhoogde ontstekingsactiviteit vertonen (zoals blijkt uit verhoogde plasmaconcentraties van interleukine [IL]-6 en de oplosbare IL-6-receptor [sIL-6R]), wat suggereert dat cytokine-antagonisten kunnen bijzonder effectief zijn bij deze patiënten.

Het verlenen van zorg aan patiënten met inflammatoire darmaandoeningen heeft ons de duidelijke klinische indruk gegeven dat infliximab de stemming en het energieniveau bij veel patiënten snel verbetert voordat er aantoonbare veranderingen in de darmpathologie optreden. Deze indruk komt overeen met een groeiend aantal bewijzen dat suggereert dat TNF-alfa-antagonisten het emotionele functioneren en de vermoeidheid verbeteren bij patiënten die deze middelen krijgen voor reumatoïde artritis en inflammatoire darmaandoeningen. Deze bevindingen bij patiënten met ontstekingsziekten komen overeen met het idee dat TNF-alfa-antagonisten zoals infliximab acute symptomatische verlichting kunnen bieden voor medisch gezonde patiënten met therapieresistente ernstige depressie en dat symptoomverbetering het gevolg kan zijn van verminderde ontstekingsactiviteit. Bovendien hebben medisch gezonde depressieve patiënten met verhoogde ontstekingsactiviteit waarschijnlijk het meeste baat bij anti-TNF-alfa-therapie.