Tutkimus infliksimabista hoitoresistentin vakavan masennuksen hoitoon (Infliximab)

Vakavasta masennuksesta on tullut epidemian mittakaavainen terveyskriisi nykymaailmassa. Vakavan masennuksen esiintyvyys on noussut viimeisten sukupolvien aikana kaikissa tutkituissa maissa, ja oireiden alkamisikä on laskenut. Tällä hetkellä maailman neljänneksi suurin terveystaakka, vakava masennus on vuoteen 2020 mennessä toisella sijalla sydänsairauksien jälkeen kansainvälisen lääketieteellisen sairastuvuuden aiheuttajana. Joka kuudes yhdysvaltalainen kokee vakavan masennuksen jakson elämänsä aikana, ja myöhempien jaksojen riski kasvaa dramaattisesti, kun henkilö on ollut masentunut. Itse asiassa masennus on nyt tunnustettu erittäin krooniseksi ja toistuvaksi sairaudeksi. Keskimäärin vakavaa masennusta sairastavat potilaat ovat oireellisia 60 % ajasta, vaikka he saisivatkin yhteisön standardia masennuslääkehoitoa. Viimeaikaisten arvioiden mukaan masennuksen taloudellinen taakka Yhdysvalloissa on 83 miljardia dollaria vuodessa.

Masennukseen liittyy suurempi vamma kuin useimpiin muihin kroonisiin sairauksiin, ja se on kuolleisuuden riskitekijä. Itsemurha on kymmenen suurimman kuolinsyyn joukossa Yhdysvalloissa, ja parhaiden arvioiden mukaan 60–70 prosenttia itsensä tappavista ihmisistä on kliinisesti masentuneita. 10–15 % vakavasti masentuneista ihmisistä tekee lopulta itsemurhan. Lisäksi monet tutkimukset osoittavat, että masennus lisää merkittävästi kuolleisuutta kaikista syistä itsemurhasta riippumatta. Masennus ennustaa useiden sairauksien myöhempää kehittymistä, mukaan lukien sydän- ja aivoverisuonitaudit, verenpainetauti, diabetes, liikalihavuus ja metabolinen oireyhtymä, dementia ja syöpä. Masennus lisää myös merkittävästi lääketieteellisesti sairaiden potilaiden kuolleisuutta, ja siihen on yhdistetty syövän ja hepatiitti C:n farmakologisten hoitojen heikentynyt vaste.

Valitettavasti useimmat masennuspotilaat eivät koe oireiden täydellistä häviämistä masennuslääkehoidolla, ja 10–20 % potilaista ei kestä kaikkia tällä hetkellä saatavilla olevia menetelmiä, mukaan lukien sähkökonvulsiivinen shokkihoito (ECT). ECT on usein tehokas potilailla, jotka eivät ole epäonnistuneet riittävissä tutkimuksissa useilla masennuslääkkeillä, mutta siihen liittyy anestesian riski ja merkittävä lyhytaikainen muistin heikkeneminen. ECT-vasteet ovat lyhytaikaisia, ja monet potilaat, jotka reagoivat myöhemmin, uusiutuvat, vaikka he saisivat ylläpitolääkkeitä. Tehokkuusongelmien lisäksi monet potilaat eivät voi sietää masennuslääkkeisiin tai ECT:hen liittyviä sivuvaikutuksia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet riskiä siitä, että hoito ei reagoi (tai ei siedä sitä), jotka osoittavat, että osittainen mutta epätäydellinen vaste liittyy lisääntyneeseen riskiin saada täydellinen oireenmukainen uusiutuminen (myös hoidon aikana) ja huonompaan pitkäaikaiseen sairauden kuluun. sekä merkittävästi heikentynyt elämänlaatu. Hoitoresistenssi lisää myös välittömiä terveydenhuoltokustannuksia kuusinkertaisesti. Nämä tekijät korostavat valtavaa tarvetta löytää uusia hoitostrategioita, erityisesti masentuneille potilaille, jotka eivät reagoi tavanomaisiin hoitoihin.

Yksi mahdollinen mekanismi, joka voi edistää hoitoresistenssiä, on lisääntynyt proinflammatorinen sytokiinien tuotanto ja vapautuminen. Useat todisteet osoittavat, että proinflammatoriset sytokiinit osallistuvat vakavan masennuksen patofysiologiaan ja voivat siten edustaa uutta kohdetta häiriön farmakologisessa hoidossa. Ensinnäkin suuri osa potilaista, jotka saavat sytokiinihoitoja (kuten interferoni-alfaa pahanlaatuiseen melanoomaan tai hepatiitti C -infektioon), kehittää masennusoireita, ja monet potilaat täyttävät täydelliset vakavan masennuksen kriteerit. Alfa-interferonin aiheuttamia masennusoireita voidaan lievittää esikäsittelyllä masennuslääkkeellä ja reagoida masennuslääkkeisiin heti, kun ne ovat ilmaantuneet. Toiseksi, monet tutkimukset raportoivat, että ryhmänä lääketieteellisesti terveillä masennuspotilailla on kohonneet proinflammatoriset sytokiinit, mukaan lukien tuumorinekroositekijä (TNF)-alfa, interleukiini (IL)-1 ja IL-6. Lisäksi äskettäin on raportoitu positiivinen suhde proinflammatoristen sytokiinien seerumipitoisuuksien ja masennusoireiden vakavuuden välillä. Kolmanneksi masennuslääkkeillä on osoitettu olevan anti-inflammatorista aktiivisuutta ja ne voivat toimia ainakin osittain vähentämällä tulehdusaktiivisuutta, kun otetaan huomioon, että kliininen vaste liittyy sytokiinitasojen laskuun. Nämä tiedot lisäävät sen mahdollisuuden, että sytokiiniantagonisteilla, kuten kimeerisellä anti-TNF-alfa-vasta-aineella infliksimabilla, saattaa olla masennuslääketehoa. Tämän ehdotuksen kannalta on erityisen tärkeää, että hoidolle vastustuskykyisten potilaiden on osoitettu osoittavan lisääntynyttä tulehduksellista aktiivisuutta (kuten interleukiini [IL]-6:n ja liukoisen IL-6-reseptorin [sIL-6R] kohonneet plasmapitoisuudet osoittavat), mikä viittaa siihen, että sytokiiniantagonistit voivat olla erityisen tehokkaita näillä potilailla.

Hoidon tarjoaminen potilaille, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus, on antanut meille selvän kliinisen vaikutelman, että infliksimabi parantaa nopeasti monien potilaiden mielialaa ja energiatasoa ennen kuin havaittavissa olevia muutoksia suoliston patologiassa. Tämä vaikutelma on linjassa kasvavan todisteiden kanssa, jotka viittaavat siihen, että TNF-alfa-antagonistit parantavat emotionaalista toimintaa ja väsymystä potilailla, jotka saavat näitä aineita nivelreuman ja tulehduksellisen suolistosairauden hoitoon. Nämä havainnot potilailla, joilla on tulehdussairaus, ovat yhdenmukaisia ​​sen käsityksen kanssa, että TNF-alfa-antagonistit, kuten infliksimabi, voivat tarjota akuuttia oireenmukaista helpotusta lääketieteellisesti terveille potilaille, joilla on hoitoresistentti vakava masennus, ja että oireiden paraneminen saattaa johtua tulehdusaktiivisuuden vähenemisestä. Lisäksi lääketieteellisesti terveet masennuspotilaat, joilla on lisääntynyt tulehdusaktiivisuus, voivat todennäköisimmin hyötyä anti-TNF-alfa-hoidosta.