En undersøgelse af Infliximab til behandling af resistent svær depression (Infliximab)

Større depression er blevet en sundhedskrise af epidemiske proportioner i den moderne verden. Forekomsten af ​​svær depression er steget i løbet af de sidste adskillige generationer i hvert undersøgt land, og alderen for symptomdebut er faldet. I øjeblikket den fjerde førende sundhedsbyrde på verdensplan, vil svær depression være nummer to efter hjertesygdom som en årsag til international medicinsk sygelighed i år 2020. Hver sjette person i USA vil opleve en episode med alvorlig depression i sit liv, og risikoen for efterfølgende episoder stiger dramatisk, når en person har været deprimeret. Faktisk er depression nu anerkendt for at være en meget kronisk og tilbagevendende sygdom. I gennemsnit er patienter med svær depression symptomatiske 60 % af tiden, selv når de modtager antidepressiv behandling på fællesskabsstandard. Nylige skøn anslår den økonomiske byrde af depression i USA til 83 milliarder dollars om året.

Depression er forbundet med større handicap end de fleste andre kroniske sygdomme og er en risikofaktor for dødelighed. Selvmord er blandt de ti største dødsårsager i USA, og bedste skøn tyder på, at 60-70 % af de mennesker, der dræber sig selv, er klinisk deprimerede. Mellem 10-15% af svært deprimerede mennesker begår til sidst selvmord. Derudover peger mange undersøgelser på, at depression øger dødeligheden af ​​alle årsager markant uafhængigt af selvmord. Depression forudsiger den senere udvikling af en række medicinske tilstande, herunder hjerte- og cerebrovaskulær sygdom, hypertension, diabetes, fedme og det metaboliske syndrom, demens og kræft. Depression øger også markant dødeligheden hos patienter, der er medicinsk syge, og har været forbundet med nedsat respons på farmakologiske behandlinger for cancer og hepatitis C.

Desværre oplever de fleste patienter med depression ikke en fuldstændig opløsning af symptomer med antidepressiv behandling, og 10-20% af patienterne er refraktære over for alle aktuelt tilgængelige modaliteter, herunder elektrokonvulsiv shock (ECT) terapi. ECT er ofte effektiv hos patienter, som har mislykkedes i tilstrækkelige forsøg med flere antidepressiva, men er forbundet med risikoen for anæstesi og med betydelig korttidshukommelsessvækkelse. Reaktioner på ECT er kortvarige, og mange patienter, der reagerer, får efterfølgende tilbagefald, selv når de er på vedligeholdelsesantidepressiva. Ud over effektivitetsproblemer er mange patienter ikke i stand til at tolerere bivirkninger forbundet med antidepressiva eller ECT. Risikoen ved ikke at reagere på (eller tolerere) behandling er blevet fremhævet af nyere undersøgelser, der dokumenterer, at delvist, men ufuldstændigt respons er forbundet med en øget risiko for fuldt symptomatisk tilbagefald (selv under behandling) og et værre langsigtet sygdomsforløb, som samt med væsentligt forringet livskvalitet. Behandlingsresistens resulterer også i en seks gange stigning i de direkte sundhedsudgifter. Disse faktorer fremhæver det enorme behov for at identificere nye behandlingsstrategier, især for deprimerede patienter, som ikke reagerer på konventionelle terapier.

En mulig mekanisme, der kan bidrage til behandlingsresistens, er øget proinflammatorisk cytokinproduktion og frigivelse. Adskillige bevislinjer indikerer, at proinflammatoriske cytokiner deltager i patofysiologien af ​​svær depression og kan således repræsentere et nyt mål for den farmakologiske behandling af lidelsen. For det første udvikler en høj procentdel af patienter, der modtager cytokinbehandlinger (såsom interferon-alfa mod malignt melanom eller hepatitis C-infektion), depressive symptomer, og mange patienter opfylder de fulde kriterier for svær depression. Interferon-alfa-inducerede depressive symptomer kan afhjælpes ved forbehandling med et antidepressivum og reagere på antidepressiva, når de først er dukket op. For det andet rapporterer mange undersøgelser, at medicinsk raske patienter med depression som gruppe udviser forhøjede mål for proinflammatoriske cytokiner, herunder tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, interleukin (IL)-1 og IL-6. Desuden er et positivt forhold mellem serumkoncentrationer af proinflammatoriske cytokiner og sværhedsgraden af ​​depressive symptomer for nylig blevet rapporteret. For det tredje har antidepressiva vist sig at have anti-inflammatorisk aktivitet og kan virke - i det mindste delvist - ved at reducere inflammatorisk aktivitet, givet bevis for, at klinisk respons er forbundet med reduktioner i cytokinniveauer. Disse data rejser muligheden for, at cytokinantagonister, såsom det kimære anti-TNF-alfa-antistof infliximab, kan have antidepressiv virkning. Af særlig relevans for dette forslag har patienter, der er behandlingsresistente, vist sig at udvise øget inflammatorisk aktivitet (som afspejlet af øgede plasmakoncentrationer af interleukin [IL]-6 og den opløselige IL-6-receptor [sIL-6R]), hvilket tyder på, at cytokinantagonister kan være særligt effektive hos disse patienter.

At yde pleje til patienter med inflammatorisk tarmsygdom har givet os det klare kliniske indtryk, at infliximab hurtigt forbedrer humør og energiniveauer hos mange patienter forud for påviselige ændringer i tarmpatologi. Dette indtryk er i overensstemmelse med en voksende mængde af beviser, der tyder på, at TNF-alfa-antagonister forbedrer følelsesmæssig funktion og træthed hos patienter, der får disse midler mod reumatoid arthritis og inflammatorisk tarmsygdom. Disse fund hos patienter med inflammatoriske sygdomme er i overensstemmelse med forestillingen om, at TNF-alfa-antagonister såsom infliximab kan give akut symptomatisk lindring for medicinsk raske patienter med behandlingsresistent svær depression, og at symptomforbedring kan skyldes nedsat inflammatorisk aktivitet. Desuden kan medicinsk raske deprimerede patienter med øget inflammatorisk aktivitet være mest tilbøjelige til at få gavn af anti-TNF-alfa-terapi.