Eine Studie zu Infliximab bei behandlungsresistenter Major Depression (Infliximab)

Schwere Depressionen sind in der modernen Welt zu einer Gesundheitskrise epidemischen Ausmaßes geworden. Die Prävalenz schwerer Depressionen ist in den letzten Generationen in allen untersuchten Ländern gestiegen, und das Alter des Symptombeginns hat abgenommen. Major Depression ist derzeit die vierthäufigste Gesundheitsbelastung weltweit und wird bis zum Jahr 2020 nach Herzerkrankungen an zweiter Stelle als Ursache für internationale medizinische Morbidität stehen. Einer von sechs Menschen in den Vereinigten Staaten wird in seinem Leben eine Episode einer schweren Depression erleben, und das Risiko weiterer Episoden steigt dramatisch an, sobald eine Person depressiv ist. In der Tat wird Depression heute als eine höchst chronische und wiederkehrende Krankheit anerkannt. Im Durchschnitt sind Patienten mit schweren Depressionen in 60 % der Fälle symptomatisch, selbst wenn sie eine Standardbehandlung mit Antidepressiva erhalten. Jüngste Schätzungen beziffern die wirtschaftliche Belastung durch Depressionen in den Vereinigten Staaten auf 83 Milliarden Dollar pro Jahr.

Depressionen gehen mit einer größeren Behinderung einher als die meisten anderen chronischen Krankheiten und sind ein Risikofaktor für die Sterblichkeit. Suizid zählt zu den zehn häufigsten Todesursachen in den Vereinigten Staaten, und die besten Schätzungen gehen davon aus, dass 60-70 % der Menschen, die sich selbst das Leben nehmen, klinisch depressiv sind. Zwischen 10 und 15 % der schwer depressiven Menschen begehen schließlich Selbstmord. Darüber hinaus weisen viele Studien darauf hin, dass Depressionen die Gesamtmortalität unabhängig von Suizid signifikant erhöhen. Depression sagt die spätere Entwicklung einer Reihe von Erkrankungen voraus, darunter Herz- und zerebrovaskuläre Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit und das metabolische Syndrom, Demenz und Krebs. Depressionen erhöhen auch die Sterblichkeit bei medizinisch erkrankten Patienten deutlich und wurden mit einem verminderten Ansprechen auf pharmakologische Behandlungen von Krebs und Hepatitis C in Verbindung gebracht.

Leider erfahren die meisten Patienten mit Depression keine vollständige Auflösung der Symptome durch eine Behandlung mit Antidepressiva, und 10–20 % der Patienten sind gegenüber allen derzeit verfügbaren Modalitäten, einschließlich Elektrokrampftherapie (ECT), refraktär. ECT ist häufig bei Patienten wirksam, bei denen ausreichende Studien mit mehreren Antidepressiva fehlgeschlagen sind, ist jedoch mit dem Risiko einer Anästhesie und einer erheblichen Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses verbunden. Das Ansprechen auf ECT ist kurzlebig, und viele Patienten, die darauf ansprechen, erleiden später einen Rückfall, selbst wenn sie Antidepressiva als Erhaltungstherapie erhalten. Zusätzlich zu Wirksamkeitsproblemen sind viele Patienten nicht in der Lage, Nebenwirkungen von Antidepressiva oder ECT zu tolerieren. Die Risiken des Nichtansprechens (oder Tolerierens) einer Behandlung wurden durch neuere Studien hervorgehoben, die dokumentieren, dass ein teilweises, aber unvollständiges Ansprechen mit einem erhöhten Risiko eines vollständigen symptomatischen Rückfalls (selbst unter Therapie) und einem schlechteren langfristigen Krankheitsverlauf verbunden ist, wie z sowie mit erheblich eingeschränkter Lebensqualität. Behandlungsresistenz führt auch zu einem sechsfachen Anstieg der direkten Gesundheitskosten. Diese Faktoren unterstreichen die enorme Notwendigkeit, neue Behandlungsstrategien zu identifizieren, insbesondere für depressive Patienten, die auf herkömmliche Therapien nicht ansprechen.

Ein möglicher Mechanismus, der zur Behandlungsresistenz beitragen kann, ist die erhöhte proinflammatorische Zytokinproduktion und -freisetzung. Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass proinflammatorische Zytokine an der Pathophysiologie der Major Depression beteiligt sind und somit ein neues Ziel für die pharmakologische Behandlung der Erkrankung darstellen könnten. Erstens entwickelt ein hoher Prozentsatz der Patienten, die Zytokintherapien erhalten (wie Interferon-Alpha für malignes Melanom oder Hepatitis-C-Infektion), depressive Symptome, und viele Patienten erfüllen alle Kriterien für eine schwere Depression. Interferon-alpha-induzierte depressive Symptome können durch Vorbehandlung mit einem Antidepressivum gelindert werden und sprechen auf Antidepressiva an, sobald sie aufgetreten sind. Zweitens berichten viele Studien, dass medizinisch gesunde Patienten mit Depressionen als Gruppe erhöhte Werte proinflammatorischer Zytokine aufweisen, einschließlich Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, Interleukin (IL)-1 und IL-6. Darüber hinaus wurde kürzlich über eine positive Beziehung zwischen Serumkonzentrationen proinflammatorischer Zytokine und der Schwere depressiver Symptome berichtet. Drittens wurde gezeigt, dass Antidepressiva eine entzündungshemmende Aktivität haben und möglicherweise – zumindest teilweise – wirken, indem sie die Entzündungsaktivität reduzieren, da Beweise dafür vorliegen, dass die klinische Reaktion mit einer Verringerung der Zytokinspiegel verbunden ist. Diese Daten lassen die Möglichkeit vermuten, dass Zytokin-Antagonisten wie der chimäre Anti-TNF-alpha-Antikörper Infliximab eine antidepressive Wirkung haben könnten. Von besonderer Relevanz für diesen Vorschlag ist, dass gezeigt wurde, dass Patienten, die behandlungsresistent sind, eine erhöhte Entzündungsaktivität aufweisen (was sich in erhöhten Plasmakonzentrationen von Interleukin [IL]-6 und dem löslichen IL-6-Rezeptor [sIL-6R] widerspiegelt), was darauf hindeutet Zytokinantagonisten könnten bei diesen Patienten besonders wirksam sein.

Die Versorgung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen hat uns den klaren klinischen Eindruck vermittelt, dass Infliximab die Stimmung und das Energieniveau vieler Patienten schnell verbessert, bevor es zu nachweisbaren Veränderungen der Darmpathologie kommt. Dieser Eindruck steht im Einklang mit einer wachsenden Zahl von Beweisen, die darauf hindeuten, dass TNF-alpha-Antagonisten die emotionale Funktion und Müdigkeit bei Patienten verbessern, die diese Mittel gegen rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen erhalten. Diese Ergebnisse bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen stimmen mit der Vorstellung überein, dass TNF-alpha-Antagonisten wie Infliximab bei medizinisch gesunden Patienten mit behandlungsresistenter Major Depression eine akute Linderung der Symptome bewirken könnten und dass eine Symptomverbesserung aus einer verringerten Entzündungsaktivität resultieren könnte. Darüber hinaus könnten medizinisch gesunde depressive Patienten mit erhöhter Entzündungsaktivität am ehesten von einer Anti-TNF-alpha-Therapie profitieren.