En studie av Infliximab för behandling av resistent depression (Infliximab)

Major depression har blivit en hälsokris av epidemiska proportioner i den moderna världen. Prevalensen av egentlig depression har ökat under de senaste generationerna i varje undersökt land, och åldern för symtomdebut har minskat. För närvarande den fjärde ledande hälsobördan i världen, allvarlig depression kommer att rankas tvåa efter hjärtsjukdom som en orsak till internationell medicinsk sjuklighet år 2020. En av sex individer i USA kommer att uppleva en episod av allvarlig depression under sin livstid, och risken för efterföljande episoder ökar dramatiskt när en person har varit deprimerad. Faktum är att depression nu erkänns som en mycket kronisk och återkommande sjukdom. I genomsnitt är patienter med egentlig depression symtomatiska 60 % av tiden, även när de får antidepressiv behandling enligt gemenskapsstandard. De senaste uppskattningarna beräknar den ekonomiska bördan av depression i USA till 83 miljarder dollar per år.

Depression är förknippat med större funktionsnedsättning än de flesta andra kroniska sjukdomar och är en riskfaktor för dödlighet. Självmord rankas bland de tio främsta dödsorsakerna i USA, och bästa uppskattningar tyder på att 60-70% av människor som dödar sig själva är kliniskt deprimerade. Mellan 10-15 % av svårt deprimerade personer begår så småningom självmord. Dessutom indikerar många studier att depression signifikant ökar dödligheten av alla orsaker oberoende av självmord. Depression förutsäger senare utveckling av ett antal medicinska tillstånd, inklusive hjärt- och cerebrovaskulär sjukdom, högt blodtryck, diabetes, fetma och det metabola syndromet, demens och cancer. Depression ökar också markant dödligheten hos patienter som är medicinskt sjuka och har associerats med minskade svar på farmakologiska behandlingar för cancer och hepatit C.

Tyvärr upplever de flesta patienter med depression inte en fullständig upplösning av symtomen med antidepressiv behandling och 10-20% av patienterna är refraktära mot alla för närvarande tillgängliga modaliteter, inklusive elektrokonvulsiv chock (ECT)-terapi. ECT är ofta effektivt hos patienter som har misslyckats med adekvata prövningar av flera antidepressiva läkemedel, men är förknippad med risk för anestesi och med betydande korttidsminnesförsämring. Svar på ECT är kortlivade, och många patienter som svarar återfaller därefter, även när de får underhållsantidepressiva medel. Förutom effektproblem kan många patienter inte tolerera biverkningar i samband med antidepressiva medel eller ECT. Riskerna med att inte svara på (eller tolerera) behandling har framhävts av nyare studier som dokumenterar att partiellt men ofullständigt svar är associerat med en ökad risk för fullt symtomatiskt återfall (även vid behandling) och ett värre långvarigt sjukdomsförlopp, som samt med väsentligt försämrad livskvalitet. Behandlingsresistens leder också till sex gånger högre direkta vårdkostnader. Dessa faktorer belyser det enorma behovet av att identifiera nya behandlingsstrategier, särskilt för deprimerade patienter som inte svarar på konventionella terapier.

En möjlig mekanism som kan bidra till behandlingsresistens är ökad proinflammatorisk cytokinproduktion och frisättning. Flera bevis indikerar att proinflammatoriska cytokiner deltar i patofysiologin för egentlig depression och kan således representera ett nytt mål för den farmakologiska behandlingen av sjukdomen. För det första utvecklar en hög andel av patienterna som får cytokinbehandlingar (såsom interferon-alfa för malignt melanom eller hepatit C-infektion) depressiva symtom, och många patienter uppfyller alla kriterier för allvarlig depression. Interferon-alfa-inducerade depressiva symtom kan lindras genom förbehandling med ett antidepressivt läkemedel och svara på antidepressiva när de väl har uppstått. För det andra rapporterar många studier att medicinskt friska patienter med depression som grupp uppvisar förhöjda mått på proinflammatoriska cytokiner, inklusive tumörnekrosfaktor (TNF)-alfa, interleukin (IL)-1 och IL-6. Dessutom har ett positivt samband mellan serumkoncentrationer av proinflammatoriska cytokiner och svårighetsgraden av depressiva symtom nyligen rapporterats. För det tredje har antidepressiva medel visat sig ha antiinflammatorisk aktivitet och kan fungera - åtminstone delvis - genom att minska inflammatorisk aktivitet, givet bevis för att klinisk respons är associerad med minskningar av cytokinnivåer. Dessa data ger upphov till möjligheten att cytokinantagonister, såsom den chimära anti-TNF-alfa-antikroppen infliximab, kan ha antidepressiv effekt. Av särskild relevans för detta förslag har patienter som är behandlingsresistenta visat sig uppvisa ökad inflammatorisk aktivitet (som återspeglas av ökade plasmakoncentrationer av interleukin [IL]-6 och den lösliga IL-6-receptorn [sIL-6R]), vilket tyder på att cytokinantagonister kan vara särskilt effektiva hos dessa patienter.

Att ge vård till patienter med inflammatorisk tarmsjukdom har gett oss det tydliga kliniska intrycket att infliximab snabbt förbättrar humör och energinivåer hos många patienter innan några påvisbara förändringar i tarmpatologin. Detta intryck är i linje med en växande mängd bevis som tyder på att TNF-alfa-antagonister förbättrar emotionell funktion och trötthet hos patienter som får dessa medel för reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom. Dessa fynd hos patienter med inflammatoriska sjukdomar överensstämmer med uppfattningen att TNF-alfa-antagonister som infliximab kan ge akut symtomatisk lindring för medicinskt friska patienter med behandlingsresistent egentlig depression och att symtomförbättring kan bero på minskad inflammatorisk aktivitet. Dessutom kan medicinskt friska deprimerade patienter med ökad inflammatorisk aktivitet ha störst nytta av anti-TNF-alfa-terapi.