Исследование инфликсимаба при лечении резистентной большой депрессии (Infliximab)

Большая депрессия превратилась в кризис здравоохранения масштабов эпидемии в современном мире. Распространенность большой депрессии увеличилась за последние несколько поколений в каждой исследованной стране, а возраст появления симптомов уменьшился. В настоящее время тяжелая депрессия занимает четвертое место среди причин заболеваемости в мире, и к 2020 году большая депрессия будет занимать второе место после сердечно-сосудистых заболеваний в качестве причины международной заболеваемости. Каждый шестой человек в Соединенных Штатах переживает эпизод большой депрессии в течение своей жизни, и риск последующих эпизодов резко возрастает после того, как человек впал в депрессию. Действительно, в настоящее время признано, что депрессия является крайне хроническим и рецидивирующим заболеванием. В среднем у пациентов с большой депрессией симптомы проявляются в 60% случаев, даже при лечении антидепрессантами по стандартам сообщества. По последним оценкам, экономическое бремя депрессии в Соединенных Штатах составляет 83 миллиарда долларов в год.

Депрессия связана с большей инвалидностью, чем большинство других хронических заболеваний, и является фактором риска смертности. Самоубийство входит в десятку основных причин смерти в Соединенных Штатах, и по лучшим оценкам, 60-70% людей, которые убивают себя, находятся в клинической депрессии. От 10 до 15% людей с тяжелой депрессией в конечном итоге совершают самоубийство. Кроме того, многие исследования показывают, что депрессия значительно увеличивает смертность от всех причин независимо от суицида. Депрессия предсказывает более позднее развитие ряда заболеваний, включая сердечные и цереброваскулярные заболевания, гипертонию, диабет, ожирение и метаболический синдром, деменцию и рак. Депрессия также заметно увеличивает смертность у больных соматическими заболеваниями и связана со снижением ответа на фармакологические методы лечения рака и гепатита С.

К сожалению, у большинства пациентов с депрессией не наблюдается полного разрешения симптомов при лечении антидепрессантами, а 10-20% пациентов невосприимчивы ко всем доступным в настоящее время модальностям, включая терапию электросудорожным шоком (ЭСТ). ЭСТ часто эффективна у пациентов, у которых не удались адекватные испытания нескольких антидепрессантов, но она связана с риском анестезии и значительным ухудшением кратковременной памяти. Ответы на ЭСТ недолговечны, и у многих пациентов, которые реагируют, впоследствии возникают рецидивы, даже при поддерживающей терапии антидепрессантами. Помимо проблем с эффективностью, многие пациенты не могут переносить побочные эффекты, связанные с антидепрессантами или ЭСТ. Риск отсутствия ответа на лечение (или переносимости) был выявлен в недавних исследованиях, документально подтверждающих, что частичный, но неполный ответ связан с повышенным риском полного симптоматического рецидива (даже во время терапии) и более тяжелым течением заболевания в долгосрочной перспективе. а также со значительным ухудшением качества жизни. Резистентность к лечению также приводит к шестикратному увеличению прямых затрат на здравоохранение. Эти факторы подчеркивают огромную потребность в поиске новых стратегий лечения, особенно для пациентов с депрессией, которые не реагируют на традиционные методы лечения.

Одним из возможных механизмов, который может способствовать резистентности к лечению, является увеличение продукции и высвобождения провоспалительных цитокинов. Несколько линий доказательств указывают на то, что провоспалительные цитокины участвуют в патофизиологии большой депрессии и, таким образом, могут представлять собой новую мишень для фармакологического лечения расстройства. Во-первых, у высокого процента пациентов, получающих цитокиновую терапию (например, интерферон-альфа для лечения злокачественной меланомы или инфекции гепатита С), развиваются симптомы депрессии, и многие пациенты полностью соответствуют критериям большой депрессии. Депрессивные симптомы, вызванные интерфероном-альфа, могут быть улучшены путем предварительного лечения антидепрессантами и реагируют на антидепрессанты после их появления. Во-вторых, во многих исследованиях сообщается, что у здоровых с медицинской точки зрения пациентов с депрессией наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа, интерлейкин (ИЛ)-1 и ИЛ-6. Кроме того, недавно сообщалось о положительной связи между концентрацией провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и тяжестью депрессивных симптомов. В-третьих, было показано, что антидепрессанты обладают противовоспалительной активностью и могут работать, по крайней мере, частично, за счет снижения воспалительной активности, учитывая доказательства того, что клинический ответ связан со снижением уровня цитокинов. Эти данные повышают вероятность того, что антагонисты цитокинов, такие как химерное антитело против TNF-альфа инфликсимаб, могут обладать антидепрессивной эффективностью. Особое значение для этого предложения имеет то, что у пациентов, резистентных к лечению, наблюдается повышенная воспалительная активность (о чем свидетельствуют повышенные концентрации в плазме интерлейкина [IL]-6 и растворимого рецептора IL-6 [sIL-6R]), что позволяет предположить, что Антагонисты цитокинов могут быть особенно эффективны у этих пациентов.

Оказание помощи пациентам с воспалительным заболеванием кишечника дало нам четкое клиническое представление о том, что инфликсимаб быстро улучшает настроение и уровень энергии у многих пациентов до появления каких-либо заметных изменений в патологии кишечника. Это впечатление согласуется с растущим объемом данных, свидетельствующих о том, что антагонисты ФНО-альфа улучшают эмоциональное функционирование и уменьшают утомляемость у пациентов, получающих эти препараты при ревматоидном артрите и воспалительном заболевании кишечника. Эти результаты у пациентов с воспалительными заболеваниями согласуются с представлением о том, что антагонисты TNF-альфа, такие как инфликсимаб, могут обеспечивать острое симптоматическое облегчение у здоровых с медицинской точки зрения пациентов с резистентной к лечению большой депрессией, и что улучшение симптомов может быть результатом снижения воспалительной активности. Более того, здоровые с медицинской точки зрения пациенты с депрессией с повышенной воспалительной активностью, скорее всего, получат пользу от анти-ФНО-альфа терапии.