En studie av Infliximab for behandling av resistent alvorlig depresjon (Infliximab)

Major depresjon har blitt en helsekrise av epidemiske proporsjoner i den moderne verden. Forekomsten av alvorlig depresjon har økt i løpet av de siste generasjonene i hvert land som ble undersøkt, og alderen for symptomdebut har sunket. For tiden den fjerde ledende helsebelastningen på verdensbasis, vil alvorlig depresjon rangeres på andreplass etter hjertesykdom som årsak til internasjonal medisinsk sykelighet innen år 2020. En av seks individer i USA vil oppleve en episode med alvorlig depresjon i løpet av livet, og risikoen for påfølgende episoder øker dramatisk når en person har vært deprimert. Faktisk er depresjon nå anerkjent for å være en svært kronisk og tilbakevendende sykdom. I gjennomsnitt er pasienter med alvorlig depresjon symptomatiske 60 % av tiden, selv når de mottar antidepressiv behandling på fellesskapsstandard. Nylige estimater legger den økonomiske byrden av depresjon i USA til 83 milliarder dollar i året.

Depresjon er forbundet med større funksjonshemming enn de fleste andre kroniske sykdommer og er en risikofaktor for dødelighet. Selvmord er blant de ti beste dødsårsakene i USA, og beste estimater tyder på at 60-70 % av mennesker som dreper seg selv er klinisk deprimerte. Mellom 10-15 % av alvorlig deprimerte mennesker begår til slutt selvmord. I tillegg indikerer mange studier at depresjon øker dødeligheten av alle årsaker betydelig uavhengig av selvmord. Depresjon forutsier senere utvikling av en rekke medisinske tilstander, inkludert hjerte- og cerebrovaskulær sykdom, hypertensjon, diabetes, fedme og metabolsk syndrom, demens og kreft. Depresjon øker også markant dødeligheten hos pasienter som er medisinsk syke og har vært assosiert med redusert respons på farmakologiske behandlinger for kreft og hepatitt C.

Dessverre opplever ikke de fleste pasienter med depresjon en fullstendig oppløsning av symptomene med antidepressiv behandling, og 10-20 % av pasientene er refraktære til alle tilgjengelige modaliteter, inkludert elektrokonvulsiv sjokk (ECT) terapi. ECT er ofte effektivt hos pasienter som har mislyktes i tilstrekkelige studier av flere antidepressiva, men er assosiert med risiko for anestesi og med betydelig korttidshukommelsessvikt. Responsen på ECT er kortvarig, og mange pasienter som reagerer får etterfølgende tilbakefall, selv når de bruker vedlikeholdsantidepressiva. I tillegg til effektproblemer er mange pasienter ikke i stand til å tolerere bivirkninger forbundet med antidepressiva eller ECT. Risikoen for ikke å reagere på (eller tolerere) behandling har blitt fremhevet av nyere studier som dokumenterer at delvis, men ufullstendig respons er assosiert med en økt risiko for fullt symptomatisk tilbakefall (selv under behandling) og et verre langvarig sykdomsforløp, som samt med betydelig svekket livskvalitet. Behandlingsresistens resulterer også i en seks ganger økning i direkte helsekostnader. Disse faktorene fremhever det enorme behovet for å identifisere nye behandlingsstrategier, spesielt for deprimerte pasienter som ikke reagerer på konvensjonelle terapier.

En mulig mekanisme som kan bidra til behandlingsresistens er økt proinflammatorisk cytokinproduksjon og frigjøring. Flere bevis viser at proinflammatoriske cytokiner deltar i patofysiologien til alvorlig depresjon og kan dermed representere et nytt mål for farmakologisk behandling av lidelsen. For det første utvikler en høy prosentandel av pasienter som mottar cytokinbehandlinger (som interferon-alfa for malignt melanom eller hepatitt C-infeksjon) depressive symptomer, og mange pasienter oppfyller alle kriterier for alvorlig depresjon. Interferon-alfa-induserte depressive symptomer kan lindres ved forbehandling med et antidepressivt middel og reagerer på antidepressiva når de først har dukket opp. For det andre rapporterer mange studier at medisinsk friske pasienter med depresjon som gruppe viser forhøyede mål av proinflammatoriske cytokiner, inkludert tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, interleukin (IL)-1 og IL-6. Dessuten er det nylig rapportert om et positivt forhold mellom serumkonsentrasjoner av proinflammatoriske cytokiner og alvorlighetsgraden av depressive symptomer. For det tredje har antidepressiva vist seg å ha antiinflammatorisk aktivitet og kan virke - i det minste delvis - ved å redusere inflammatorisk aktivitet, gitt bevis på at klinisk respons er assosiert med reduksjoner i cytokinnivåer. Disse dataene øker muligheten for at cytokinantagonister, slik som det kimære anti-TNF-alfa-antistoffet infliksimab, kan ha antidepressiv effekt. Av spesiell relevans for dette forslaget har pasienter som er behandlingsresistente vist seg å vise økt inflammatorisk aktivitet (som gjenspeiles av økte plasmakonsentrasjoner av interleukin [IL]-6 og den løselige IL-6-reseptoren [sIL-6R]), noe som tyder på at cytokinantagonister kan være spesielt effektive hos disse pasientene.

Å gi omsorg til pasienter med inflammatorisk tarmsykdom har gitt oss det klare kliniske inntrykket at infliksimab raskt forbedrer humør og energinivåer hos mange pasienter før noen påviselige endringer i tarmpatologi. Dette inntrykket er i tråd med en økende mengde bevis som tyder på at TNF-alfa-antagonister forbedrer emosjonell funksjon og tretthet hos pasienter som får disse midlene for revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom. Disse funnene hos pasienter med inflammatoriske sykdommer stemmer overens med forestillingen om at TNF-alfa-antagonister som infliksimab kan gi akutt symptomatisk lindring for medisinsk friske pasienter med behandlingsresistent alvorlig depresjon og at symptomforbedring kan skyldes redusert inflammatorisk aktivitet. Dessuten kan medisinsk friske deprimerte pasienter med økt inflammatorisk aktivitet ha størst fordel av anti-TNF-alfa-terapi.