Une étude sur l'infliximab pour la dépression majeure résistante au traitement (Infliximab)

La dépression majeure est devenue une crise sanitaire aux proportions épidémiques dans le monde moderne. La prévalence de la dépression majeure a augmenté au cours des dernières générations dans tous les pays examinés, et l'âge d'apparition des symptômes a diminué. Actuellement le quatrième fardeau de santé dans le monde, la dépression majeure se classera au deuxième rang après les maladies cardiaques comme cause de morbidité médicale internationale d'ici 2020. Une personne sur six aux États-Unis connaîtra un épisode de dépression majeure au cours de sa vie, et le risque d'épisodes ultérieurs augmente considérablement une fois qu'une personne a été déprimée. En effet, la dépression est aujourd'hui reconnue comme une maladie hautement chronique et récurrente. En moyenne, les patients souffrant de dépression majeure sont symptomatiques 60 % du temps, même lorsqu'ils reçoivent un traitement antidépresseur standard. Des estimations récentes placent le fardeau économique de la dépression aux États-Unis à 83 milliards de dollars par an.

La dépression est associée à une plus grande incapacité que la plupart des autres maladies chroniques et constitue un facteur de risque de mortalité. Le suicide se classe parmi les dix principales causes de décès aux États-Unis, et les meilleures estimations suggèrent que 60 à 70 % des personnes qui se suicident sont cliniquement déprimées. Entre 10 et 15 % des personnes gravement déprimées finissent par se suicider. De plus, de nombreuses études indiquent que la dépression augmente significativement la mortalité toutes causes confondues indépendamment du suicide. La dépression prédit le développement ultérieur d'un certain nombre de conditions médicales, y compris les maladies cardiaques et cérébrovasculaires, l'hypertension, le diabète, l'obésité et le syndrome métabolique, la démence et le cancer. La dépression augmente également considérablement la mortalité chez les patients qui sont médicalement malades et a été associée à une diminution des réponses aux traitements pharmacologiques du cancer et de l'hépatite C.

Malheureusement, la plupart des patients souffrant de dépression ne connaissent pas une résolution complète des symptômes avec un traitement antidépresseur et 10 à 20 % des patients sont réfractaires à toutes les modalités actuellement disponibles, y compris la thérapie par choc électroconvulsif (ECT). L'ECT est souvent efficace chez les patients qui ont échoué à des essais adéquats de plusieurs antidépresseurs, mais elle est associée à un risque d'anesthésie et à une altération importante de la mémoire à court terme. Les réponses à l'ECT ​​sont de courte durée et de nombreux patients qui répondent rechutent par la suite, même lorsqu'ils sont sous antidépresseurs d'entretien. En plus des problèmes d'efficacité, de nombreux patients sont incapables de tolérer les effets secondaires associés aux antidépresseurs ou à l'ECT. Les risques de ne pas répondre (ou de ne pas tolérer) le traitement ont été mis en évidence par des études récentes documentant qu'une réponse partielle mais incomplète est associée à un risque accru de rechute symptomatique complète (même sous traitement) et à une évolution à long terme de la maladie, comme ainsi qu'avec une qualité de vie significativement altérée. La résistance au traitement entraîne également une multiplication par six des coûts directs des soins de santé. Ces facteurs soulignent l'énorme besoin d'identifier de nouvelles stratégies de traitement, en particulier pour les patients déprimés qui ne répondent pas aux thérapies conventionnelles.

Un mécanisme possible qui peut contribuer à la résistance au traitement est l'augmentation de la production et de la libération de cytokines pro-inflammatoires. Plusieurs sources de données indiquent que les cytokines pro-inflammatoires participent à la physiopathologie de la dépression majeure et peuvent donc représenter une nouvelle cible pour le traitement pharmacologique de la maladie. Premièrement, un pourcentage élevé de patients qui reçoivent des thérapies à base de cytokines (telles que l'interféron-alpha pour le mélanome malin ou l'hépatite C) développent des symptômes dépressifs, et de nombreux patients répondent à tous les critères de dépression majeure. Les symptômes dépressifs induits par l'interféron alpha peuvent être améliorés par un prétraitement avec un antidépresseur et répondre aux antidépresseurs une fois qu'ils sont apparus. Deuxièmement, de nombreuses études rapportent que, en tant que groupe, les patients médicalement sains souffrant de dépression présentent des mesures élevées de cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, l'interleukine (IL)-1 et l'IL-6. De plus, une relation positive entre les concentrations sériques de cytokines pro-inflammatoires et la sévérité des symptômes dépressifs a été récemment rapportée. Troisièmement, il a été démontré que les antidépresseurs ont une activité anti-inflammatoire et peuvent fonctionner, au moins en partie, en réduisant l'activité inflammatoire, étant donné que la réponse clinique est associée à des réductions des niveaux de cytokines. Ces données soulèvent la possibilité que les antagonistes des cytokines, tels que l'infliximab, un anticorps chimérique anti-TNF-alpha, aient une efficacité antidépressive. D'une importance particulière pour cette proposition, il a été démontré que les patients résistants au traitement présentent une activité inflammatoire accrue (comme en témoignent les concentrations plasmatiques accrues d'interleukine [IL]-6 et du récepteur soluble de l'IL-6 [sIL-6R]), ce qui suggère que les antagonistes des cytokines pourraient être particulièrement efficaces chez ces patients.

La prestation de soins aux patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin nous a donné l'impression clinique claire que l'infliximab améliore rapidement l'humeur et les niveaux d'énergie chez de nombreux patients avant tout changement démontrable de la pathologie intestinale. Cette impression est conforme à un nombre croissant de preuves suggérant que les antagonistes du TNF-alpha améliorent le fonctionnement émotionnel et la fatigue chez les patients recevant ces agents pour la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l'intestin. Ces résultats chez les patients atteints de maladies inflammatoires sont cohérents avec l'idée que les antagonistes du TNF-alpha tels que l'infliximab pourraient apporter un soulagement aigu des symptômes aux patients médicalement sains souffrant de dépression majeure résistante au traitement et que l'amélioration des symptômes pourrait résulter d'une diminution de l'activité inflammatoire. De plus, les patients déprimés médicalement sains présentant une activité inflammatoire accrue peuvent être les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement anti-TNF-alpha.