Studie infliximabu pro léčbu rezistentní velké deprese (Infliximab)

Velká deprese se v moderním světě stala zdravotní krizí epidemických rozměrů. Prevalence těžké deprese v posledních několika generacích v každé zkoumané zemi vzrostla a věk nástupu příznaků se snížil. V současnosti čtvrtá hlavní zdravotní zátěž na světě, velká deprese bude do roku 2020 na druhém místě po srdečním onemocnění jako příčina mezinárodní lékařské morbidity. Jeden ze šesti jedinců ve Spojených státech zažije během svého života epizodu velké deprese a riziko následných epizod dramaticky stoupá, jakmile člověk depresi projde. Deprese je dnes skutečně uznávána jako vysoce chronické a opakující se onemocnění. V průměru jsou pacienti s těžkou depresí symptomatičtí v 60 % případů, i když dostávají standardní antidepresivní léčbu. Nedávné odhady uvádějí ekonomické břemeno deprese ve Spojených státech na 83 miliard dolarů ročně.

Deprese je spojena s větší invaliditou než většina jiných chronických onemocnění a je rizikovým faktorem úmrtnosti. Sebevražda patří mezi deset nejčastějších příčin smrti ve Spojených státech a nejlepší odhady naznačují, že 60–70 % lidí, kteří se zabijí, trpí klinickou depresí. Mezi 10-15% těžce depresivních lidí nakonec spáchá sebevraždu. Mnohé studie navíc ukazují, že deprese významně zvyšuje úmrtnost ze všech příčin nezávisle na sebevraždě. Deprese předpovídá pozdější vývoj řady zdravotních stavů, včetně srdečních a cerebrovaskulárních onemocnění, hypertenze, cukrovky, obezity a metabolického syndromu, demence a rakoviny. Deprese také výrazně zvyšuje úmrtnost u zdravotně nemocných pacientů a je spojována se sníženou odpovědí na farmakologickou léčbu rakoviny a hepatitidy C.

Bohužel u většiny pacientů s depresí nedochází při léčbě antidepresivy k úplnému ústupu symptomů a 10–20 % pacientů je refrakterních na všechny v současnosti dostupné modality, včetně terapie elektrokonvulzivním šokem (ECT). ECT je často účinná u pacientů, kteří neuspěli v adekvátních studiích s více antidepresivy, ale je spojena s rizikem anestezie a významným zhoršením krátkodobé paměti. Odezvy na ECT jsou krátkodobé a mnoho pacientů, kteří reagují, následně recidivuje, i když užívají udržovací antidepresiva. Kromě problémů s účinností není mnoho pacientů schopno tolerovat vedlejší účinky spojené s antidepresivy nebo ECT. Rizika nereagování na (nebo tolerování) léčby byla zdůrazněna nedávnými studiemi dokumentujícími, že částečná, ale neúplná odpověď je spojena se zvýšeným rizikem úplného symptomatického relapsu (dokonce i při léčbě) a horším dlouhodobým průběhem onemocnění, protože i s výrazně zhoršenou kvalitou života. Rezistence na léčbu také vede k šestinásobnému zvýšení přímých nákladů na zdravotní péči. Tyto faktory zdůrazňují obrovskou potřebu identifikovat nové léčebné strategie, zejména u pacientů s depresí, kteří nereagují na konvenční terapie.

Jedním z možných mechanismů, které mohou přispět k rezistenci na léčbu, je zvýšená produkce a uvolňování prozánětlivých cytokinů. Několik linií důkazů ukazuje, že prozánětlivé cytokiny se účastní patofyziologie velké deprese a mohou tak představovat nový cíl pro farmakologickou léčbu poruchy. Za prvé, u vysokého procenta pacientů, kteří dostávají cytokinové terapie (jako je interferon-alfa pro maligní melanom nebo infekci hepatitidy C), se rozvinou depresivní symptomy a mnoho pacientů splňuje všechna kritéria pro velkou depresi. Depresivní symptomy vyvolané interferonem-alfa lze zmírnit předběžnou léčbou antidepresivy a reagovat na antidepresiva, jakmile se objeví. Za druhé, mnoho studií uvádí, že jako skupina lékařsky zdraví pacienti s depresí vykazují zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-alfa, interleukinu (IL)-1 a IL-6. Navíc byl nedávno popsán pozitivní vztah mezi sérovými koncentracemi prozánětlivých cytokinů a závažností depresivních symptomů. Za třetí, bylo prokázáno, že antidepresiva mají protizánětlivou aktivitu a mohou působit – alespoň částečně – snížením zánětlivé aktivity, za předpokladu, že klinická odpověď je spojena se snížením hladin cytokinů. Tato data zvyšují možnost, že antagonisté cytokinů, jako je chimérická anti-TNF-alfa protilátka infliximab, mohou mít antidepresivní účinnost. Pro tento návrh je zvláště důležité, že pacienti, kteří jsou rezistentní na léčbu, vykazují zvýšenou zánětlivou aktivitu (jak se odráží ve zvýšených plazmatických koncentracích interleukinu [IL]-6 a rozpustného receptoru IL-6 [sIL-6R]), což naznačuje, že antagonisté cytokinů mohou být zvláště účinné u těchto pacientů.

Poskytování péče pacientům se zánětlivým onemocněním střev nám poskytlo jasný klinický dojem, že infliximab u mnoha pacientů rychle zlepšuje náladu a hladinu energie před jakýmikoli prokazatelnými změnami ve střevní patologii. Tento dojem je v souladu s rostoucím množstvím důkazů naznačujících, že antagonisté TNF-alfa zlepšují emoční fungování a únavu u pacientů, kteří užívají tyto látky pro revmatoidní artritidu a zánětlivé onemocnění střev. Tato zjištění u pacientů se zánětlivými onemocněními jsou v souladu s představou, že antagonisté TNF-alfa, jako je infliximab, mohou poskytnout akutní symptomatickou úlevu u lékařsky zdravých pacientů s velkou depresí rezistentní na léčbu a že zlepšení symptomů může být výsledkem snížené zánětlivé aktivity. Navíc, lékařsky zdraví depresivní pacienti se zvýšenou zánětlivou aktivitou mohou mít s největší pravděpodobností prospěch z anti-TNF-alfa terapie.