治療抵抗性大うつ病に対するインフリキシマブの研究 (Infliximab)

大うつ病は、現代世界で蔓延する健康危機となっています。 大うつ病の有病率は、調査したすべての国で過去数世代にわたって上昇しており、症状の発症年齢は低下しています。 現在、世界で第 4 位の健康負担である大うつ病は、2020 年までに、国際的な医療罹患率の原因として心疾患に次ぐ第 2 位になるでしょう。 米国では 6 人に 1 人が一生のうちに大うつ病のエピソードを経験し、うつ病になるとその後のエピソードのリスクが劇的に上昇します。 実際、うつ病は現在、非常に慢性で再発性の病気であると認識されています。 大うつ病患者は、地域標準の抗うつ薬治療を受けていても、平均して 60% の確率で症状が現れます。 最近の見積もりによると、米国におけるうつ病の経済的負担は年間 830 億ドルにのぼります。

うつ病は、他のほとんどの慢性疾患よりも大きな障害と関連しており、死亡の危険因子です。 自殺は、米国の死因のトップ 10 にランクされており、最良の推定では、自殺者の 60 ～ 70% が臨床的にうつ病であることが示唆されています。 重度のうつ病患者の 10 ～ 15% が最終的に自殺します。 さらに、多くの研究は、うつ病が自殺とは無関係に全死因死亡率を有意に増加させることを示しています。 うつ病は、心臓および脳血管疾患、高血圧、糖尿病、肥満およびメタボリック シンドローム、認知症、および癌を含む、多くの病状のその後の発症を予測します。 うつ病はまた、医学的に病気の患者の死亡率を著しく増加させ、癌やC型肝炎の薬理学的治療に対する反応の低下と関連しています.

残念ながら、ほとんどのうつ病患者は、抗うつ薬治療による症状の完全な解消を経験しておらず、患者の 10 ～ 20% は、電気けいれんショック (ECT) 療法を含む、現在利用可能なすべてのモダリティに難治性です。 ECT は、多くの場合、複数の抗うつ薬の適切な試験に失敗した患者に効果的ですが、麻酔のリスクと重大な短期記憶障害を伴います。 ECT への反応は短命であり、維持抗うつ薬を服用していても、反応した多くの患者はその後再発します。 有効性の問題に加えて、多くの患者は抗うつ薬や ECT に伴う副作用に耐えられません。 治療に反応しない（または許容しない）リスクは、部分的だが不完全な反応が完全な症状の再発のリスクの増加（治療中であっても）およびより悪い長期の疾患経過と関連していることを文書化した最近の研究によって強調されています。また、生活の質が著しく低下しています。 治療への抵抗は、直接的な医療費の 6 倍の増加にもつながります。 これらの要因は、特に従来の治療法に反応しないうつ病患者に対して、新しい治療戦略を特定する必要性を強調しています。

治療抵抗性に寄与する可能性のあるメカニズムの 1 つは、炎症誘発性サイトカインの産生と放出の増加です。 炎症誘発性サイトカインが大うつ病の病態生理学に関与しており、したがって、この障害の薬理学的治療の新しい標的となる可能性があることを示すいくつかの証拠があります。 第 1 に、サイトカイン療法 (悪性黒色腫や C 型肝炎感染に対するインターフェロン α など) を受けた患者の割合が高く、抑うつ症状を発症し、多くの患者が大うつ病の完全な基準を満たしています。 インターフェロン α によって誘発される抑うつ症状は、抗うつ薬による前治療によって改善することができ、抗うつ薬が出現すると、抗うつ薬に反応します。 第二に、多くの研究が、医学的に健康なうつ病患者は、腫瘍壊死因子 (TNF)-α、インターロイキン (IL)-1、IL-6 などの炎症誘発性サイトカインの測定値が上昇していることを報告しています。 さらに、炎症誘発性サイトカインの血清濃度と抑うつ症状の重症度との正の関係が最近報告されています。 第三に、抗うつ薬は抗炎症活性を有することが示されており、臨床反応がサイトカインレベルの低下に関連しているという証拠を考えると、少なくとも部分的に炎症活性を低下させることによって機能する可能性があります. これらのデータは、キメラ抗 TNF-α 抗体インフリキシマブなどのサイトカイン拮抗薬が抗うつ効果を持つ可能性を高めます。 この提案に特に関連するのは、治療抵抗性の患者は、炎症活動の増加を示すことが示されていることです (インターロイキン [IL]-6 および可溶性 IL-6 受容体 [sIL-6R] の血漿濃度の増加によって反映されるように)。サイトカイン拮抗薬は、これらの患者に特に効果的である可能性があります。

炎症性腸疾患の患者にケアを提供することで、インフリキシマブが腸の病理に明らかな変化が生じる前に、多くの患者の気分とエネルギーレベルを急速に改善するという明確な臨床的印象が得られました. この印象は、関節リウマチおよび炎症性腸疾患のためにこれらの薬剤を投与されている患者において、TNF-αアンタゴニストが感情機能および疲労を改善することを示唆する証拠が増えていることと一致しています。 炎症性疾患の患者におけるこれらの所見は、インフリキシマブなどの TNF-α 拮抗薬が、治療抵抗性の大うつ病の医学的に健康な患者に急性の症状緩和をもたらす可能性があり、症状の改善が炎症活動の減少に起因する可能性があるという考えと一致しています。 さらに、炎症活動が増加している医学的に健康なうつ病患者は、抗 TNF-α 療法の恩恵を受ける可能性が最も高い可能性があります。