Um estudo de infliximabe para depressão maior resistente ao tratamento (Infliximab)

A depressão maior tornou-se uma crise de saúde de proporções epidêmicas no mundo moderno. A prevalência de depressão maior aumentou nas últimas gerações em todos os países examinados, e a idade de início dos sintomas diminuiu. Atualmente, a quarta principal carga de saúde em todo o mundo, a depressão maior ocupará o segundo lugar depois da doença cardíaca como causa de morbidade médica internacional até o ano de 2020. Um em cada seis indivíduos nos Estados Unidos experimentará um episódio de depressão maior em sua vida, e o risco de episódios subsequentes aumenta dramaticamente quando a pessoa fica deprimida. De fato, a depressão é agora reconhecida como uma doença altamente crônica e recorrente. Em média, os pacientes com depressão maior são sintomáticos em 60% do tempo, mesmo quando recebem tratamento antidepressivo padrão da comunidade. Estimativas recentes colocam o fardo econômico da depressão nos Estados Unidos em 83 bilhões de dólares por ano.

A depressão está associada a maior incapacidade do que a maioria das outras doenças crônicas e é um fator de risco para a mortalidade. O suicídio está entre as dez principais causas de morte nos Estados Unidos, e as melhores estimativas sugerem que 60-70% das pessoas que se matam estão clinicamente deprimidas. Entre 10-15% das pessoas gravemente deprimidas eventualmente cometem suicídio. Além disso, muitos estudos indicam que a depressão aumenta significativamente a mortalidade por todas as causas, independentemente do suicídio. A depressão prediz o desenvolvimento posterior de uma série de condições médicas, incluindo doenças cardíacas e cerebrovasculares, hipertensão, diabetes, obesidade e síndrome metabólica, demência e câncer. A depressão também aumenta acentuadamente a mortalidade em pacientes clinicamente doentes e tem sido associada a respostas diminuídas a tratamentos farmacológicos para câncer e hepatite C.

Infelizmente, a maioria dos pacientes com depressão não apresenta uma resolução completa dos sintomas com o tratamento antidepressivo e 10-20% dos pacientes são refratários a todas as modalidades atualmente disponíveis, incluindo a terapia de choque eletroconvulsivo (ECT). A ECT costuma ser eficaz em pacientes que falharam em testes adequados de vários antidepressivos, mas está associada ao risco de anestesia e a um comprometimento significativo da memória de curto prazo. As respostas à ECT são de curta duração e muitos pacientes que respondem subsequentemente recaem, mesmo quando em uso de antidepressivos de manutenção. Além dos problemas de eficácia, muitos pacientes são incapazes de tolerar os efeitos colaterais associados aos antidepressivos ou à ECT. Os riscos de não responder (ou tolerar) o tratamento foram destacados por estudos recentes que documentam que a resposta parcial, mas incompleta, está associada a um risco aumentado de recaída sintomática total (mesmo quando em terapia) e pior curso da doença a longo prazo, como bem como com qualidade de vida significativamente prejudicada. A resistência ao tratamento também resulta em um aumento de seis vezes nos custos diretos de saúde. Esses fatores destacam a enorme necessidade de identificar novas estratégias de tratamento, especialmente para pacientes deprimidos que não respondem às terapias convencionais.

Um possível mecanismo que pode contribuir para a resistência ao tratamento é o aumento da produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias. Várias linhas de evidência indicam que as citocinas pró-inflamatórias participam da fisiopatologia da depressão maior e podem, portanto, representar um novo alvo para o tratamento farmacológico do distúrbio. Primeiro, uma alta porcentagem de pacientes que recebem terapias com citocinas (como interferon-alfa para melanoma maligno ou infecção por hepatite C) desenvolve sintomas depressivos e muitos pacientes preenchem todos os critérios para depressão maior. Os sintomas depressivos induzidos por interferon-alfa podem ser melhorados pelo pré-tratamento com um antidepressivo e respondem aos antidepressivos uma vez que eles tenham surgido. Em segundo lugar, muitos estudos relatam que, como um grupo, pacientes clinicamente saudáveis ​​com depressão exibem medidas elevadas de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, interleucina (IL)-1 e IL-6. Além disso, recentemente foi relatada uma relação positiva entre as concentrações séricas de citocinas pró-inflamatórias e a gravidade dos sintomas depressivos. Em terceiro lugar, os antidepressivos demonstraram ter atividade anti-inflamatória e podem funcionar - pelo menos em parte - reduzindo a atividade inflamatória, dada a evidência de que a resposta clínica está associada a reduções nos níveis de citocinas. Esses dados levantam a possibilidade de que os antagonistas de citocinas, como o anticorpo anti-TNF-alfa quimérico infliximabe, possam ter eficácia antidepressiva. De especial relevância para esta proposta, os pacientes que são resistentes ao tratamento demonstraram exibir atividade inflamatória aumentada (conforme refletido pelo aumento das concentrações plasmáticas de interleucina [IL]-6 e do receptor solúvel de IL-6 [sIL-6R]), sugerindo que antagonistas de citocinas podem ser especialmente eficazes nesses pacientes.

A prestação de cuidados a pacientes com doença inflamatória intestinal nos deu a impressão clínica clara de que o infliximabe melhora rapidamente os níveis de humor e energia em muitos pacientes antes de qualquer alteração demonstrável na patologia intestinal. Essa impressão está de acordo com um crescente corpo de evidências sugerindo que os antagonistas do TNF-alfa melhoram o funcionamento emocional e a fadiga em pacientes que recebem esses agentes para artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Esses achados em pacientes com doenças inflamatórias são consistentes com a noção de que os antagonistas do TNF-alfa, como o infliximabe, podem fornecer alívio sintomático agudo para pacientes clinicamente saudáveis ​​com depressão maior resistente ao tratamento e que a melhora dos sintomas pode resultar da diminuição da atividade inflamatória. Além disso, pacientes clinicamente saudáveis ​​deprimidos com aumento da atividade inflamatória podem ser mais propensos a se beneficiar da terapia anti-TNF-alfa.