Az infliximab vizsgálata a kezelésre rezisztens súlyos depresszióban (Infliximab)

A súlyos depresszió a modern világban járványos méretű egészségügyi válsággá vált. A major depresszió prevalenciája az elmúlt néhány generáció során minden vizsgált országban emelkedett, és a tünetek megjelenési kora csökkent. Jelenleg világszerte a negyedik vezető egészségügyi teher, a súlyos depresszió 2020-ra a szívbetegségek után a második helyet foglalja el a nemzetközi egészségügyi megbetegedések okozójaként. Az Egyesült Államokban minden hatodik egyén súlyos depressziós epizódot fog átélni élete során, és a későbbi epizódok kockázata drámaian megnő, ha valaki depressziós. Valójában a depressziót ma már nagyon krónikus és visszatérő betegségnek tekintik. A súlyos depresszióban szenvedő betegek átlagosan az esetek 60%-ában tüneteket mutatnak, még akkor is, ha közösségi standard antidepresszáns kezelésben részesülnek. A legújabb becslések szerint az Egyesült Államokban a depresszió okozta gazdasági terhek évi 83 milliárd dollárt tesznek ki.

A depresszió nagyobb rokkantsággal jár, mint a legtöbb más krónikus betegség, és a halálozás kockázati tényezője. Az öngyilkosság a tíz leggyakoribb halálok közé tartozik az Egyesült Államokban, és a legjobb becslések szerint az öngyilkosságot elkövetők 60-70%-a klinikailag depressziós. A súlyosan depressziós emberek 10-15%-a végül öngyilkos lesz. Ezen túlmenően számos tanulmány azt mutatja, hogy a depresszió az öngyilkosságtól függetlenül jelentősen növeli a minden ok miatti mortalitást. A depresszió számos egészségügyi állapot későbbi kialakulását jelzi előre, beleértve a szív- és agyi érrendszeri betegségeket, a magas vérnyomást, a cukorbetegséget, az elhízást és a metabolikus szindrómát, a demencia és a rák kialakulását. A depresszió emellett jelentősen növeli a mortalitást azoknál a betegeknél, akik egészségügyileg betegek, és összefüggésbe hozható a rák és a hepatitis C gyógyszeres kezeléseire adott válaszok csökkenésével.

Sajnos a legtöbb depressziós beteg nem tapasztalja a tünetek teljes megszűnését az antidepresszáns kezeléssel, és a betegek 10-20%-a rezisztens az összes jelenleg rendelkezésre álló módszerre, beleértve az elektrokonvulzív sokk (ECT) terápiát is. Az ECT gyakran hatásos azoknál a betegeknél, akiknél kudarcot vallottak a többszörös antidepresszánsokkal végzett megfelelő vizsgálatok, de összefüggésbe hozható az érzéstelenítés kockázatával és jelentős rövid távú memóriazavarral. Az ECT-re adott válaszok rövid életűek, és sok beteg később visszaesik, még akkor is, ha fenntartó antidepresszánsokat szed. A hatékonysággal kapcsolatos problémákon túl sok beteg nem képes elviselni az antidepresszánsokkal vagy az ECT-vel kapcsolatos mellékhatásokat. A kezelésre adott válasz (vagy tolerálás) hiányának kockázataira a közelmúltbeli tanulmányok is rávilágítottak, amelyek dokumentálják, hogy a részleges, de hiányos válasz a teljes tüneti visszaesés fokozott kockázatával (még terápia alatt is) és a betegség rosszabb hosszú távú lefolyásával jár együtt. valamint jelentősen romlott életminőséggel. A kezelésrezisztencia a közvetlen egészségügyi költségek hatszoros növekedését is eredményezi. Ezek a tényezők rávilágítanak arra, hogy óriási szükség van új kezelési stratégiák kidolgozására, különösen azon depressziós betegek esetében, akik nem reagálnak a hagyományos terápiákra.

Az egyik lehetséges mechanizmus, amely hozzájárulhat a kezelésrezisztenciához, a fokozott proinflammatorikus citokin termelés és felszabadulás. Számos bizonyíték utal arra, hogy a proinflammatorikus citokinek részt vesznek a major depresszió patofiziológiájában, és így új célpontot jelenthetnek a rendellenesség gyógyszeres kezelésében. Először is, a citokinterápiát (például interferon-alfát rosszindulatú melanóma vagy hepatitis C fertőzés esetén) kapó betegek nagy százalékában depressziós tünetek alakulnak ki, és sok beteg megfelel a súlyos depresszió teljes kritériumának. Az interferon-alfa által kiváltott depressziós tünetek enyhíthetők antidepresszánsokkal végzett előkezeléssel, és az antidepresszánsok megjelenése után reagálnak az antidepresszánsokra. Másodszor, számos tanulmány beszámol arról, hogy egy csoportként az orvosilag egészséges depresszióban szenvedő betegeknél megemelkedett a proinflammatorikus citokinek szintje, beleértve a tumor nekrózis faktor (TNF)-alfát, az interleukin (IL)-1-et és az IL-6-ot. Ezenkívül a közelmúltban pozitív kapcsolatot jelentettek a proinflammatorikus citokinek szérumkoncentrációja és a depressziós tünetek súlyossága között. Harmadszor, az antidepresszánsokról kimutatták, hogy gyulladáscsökkentő hatással bírnak, és – legalábbis részben – a gyulladásos aktivitás csökkentésével működhetnek, mivel bizonyíték van arra, hogy a klinikai válasz a citokinszintek csökkenésével jár. Ezek az adatok felvetik annak lehetőségét, hogy a citokin antagonisták, mint például a kiméra anti-TNF-alfa antitest infliximab, antidepresszáns hatásúak lehetnek. Különös jelentősége van ennek a javaslatnak, hogy a kezelésre rezisztens betegek fokozott gyulladásos aktivitást mutatnak (amit az interleukin [IL]-6 és az oldható IL-6 receptor [sIL-6R] megnövekedett plazmakoncentrációja tükröz), ami arra utal, hogy a citokin antagonisták különösen hatékonyak lehetnek ezeknél a betegeknél.

A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek ellátása azt az egyértelmű klinikai benyomást keltette bennünk, hogy az infliximab gyorsan javítja a hangulatot és az energiaszintet sok betegben, mielőtt bármilyen kimutatható változás következne be a bélpatológiában. Ez a benyomás összhangban van az egyre több bizonyítékkal, amely arra utal, hogy a TNF-alfa antagonisták javítják az érzelmi működést és a fáradtságot azoknál a betegeknél, akik ezeket a szereket rheumatoid arthritis és gyulladásos bélbetegség miatt kapják. Ezek a gyulladásos betegségekben szenvedő betegekre vonatkozó eredmények összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a TNF-alfa antagonisták, mint például az infliximab, akut tünetmentességet biztosíthatnak a kezelésre rezisztens major depresszióban szenvedő, orvosilag egészséges betegek számára, és hogy a tünetek javulását eredményezheti a csökkent gyulladásos aktivitás. Ezenkívül a fokozott gyulladásos aktivitással rendelkező, orvosilag egészséges depressziós betegek valószínűleg részesülnek az anti-TNF-alfa terápiából.