利妥昔单抗治疗局灶节段性肾小球硬化

尽管经过多年研究，局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 仍然是一种神秘疾病。 最近 FSGS 的发病率有所增加，尤其是在非洲裔美国人中，结果往往更糟。 在大约 30% 的 FSGS 移植患者中，疾病复发并经常导致严重的肾病综合征和加速的移植物丢失。 FSGS 是肾病的常见病因，占儿童特发性肾病综合征病例的 10-20% 和成人病例的 35%。 大多数病例对目前的治疗难以治愈，导致最终进展为终末期肾病。 总体而言，FSGS 约占儿科终末期肾病病例的 15% 和成人终末期肾病病例的 5%。 随着移植后频繁复发，FSGS 的发病率和死亡率增加。 因此，FSGS 是一种与社会的巨大成本和个体患者的长期发病率相关的疾病。 可以诱导永久缓解和逆转器官损伤的治疗将通过减少这些费用为社会做出重大贡献。 循环渗透因子（PF，Savin 因子）被怀疑是复发性疾病发病机制的核心，但其身份一直难以辨别。 据报道，分子量介于 30 和 100 kDa 之间。 尽管据报道 PF 粘附在蛋白 A 柱上，并且此类柱可以成为 FSGS 治疗的一部分，但该分子量将排除 PF 作为完整抗体的可能性。 免疫抑制剂是唯一证明有效的疗法，尽管是部分的，这表明至少某些 FSGS 病例是免疫介导的。 虽然高剂量类固醇是 FSGS 的一线治疗，但环孢菌素在随机试验中一直有效，并已用于类固醇耐药的 FSGS，但与显着毒性相关。 如果环孢素失败，则可以使用环磷酰胺、血浆置换、蛋白 A 免疫吸收和最近使用的吗替麦考酚酯 (MMF)，疗效各不相同。

主要用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗已成为治疗移植后淋巴瘤的一线药物。 然而，它已越来越频繁地用于治疗各种自身免疫性疾病，包括被认为主要由 T 细胞介导的类风湿性关节炎等疾病和被认为主要由 B 细胞介导的免疫性血小板减少性紫癜等其他疾病。 在免疫耐受网络正在进行的一项试验中，ANCA 阳性血管炎正在接受利妥昔单抗治疗，看来短疗程的利妥昔单抗会导致对这种自身免疫性疾病的耐受。 利妥昔单抗在各种具有疗效的自身免疫性疾病中的作用机制已被不同地认为是由于消除循环自身抗体、通过消除 B 细胞产生的细胞因子或通过干扰 B 细胞提供的抗原呈递引起的。

我们最近有一个儿童 FSGS 移植后即刻复发的案例，该儿童对 MMF、类固醇、长期血浆置换和从他克莫司转换为环孢菌素没有反应。 然而，在用 6 剂利妥昔单抗治疗移植后淋巴瘤后约 6 个月时，FSGS 相关蛋白尿完全消失。 最近报道了在用利妥昔单抗治疗 PTLD 后也解决的类似病例。 虽然环孢菌素和 MMF 在 FSGS 中的作用机制尚不清楚，但这两种药物已被证明对 B 细胞具有活性。 在用 B 细胞特异性药物治疗后的这两个最近病例中观察到的反应导致假设至少一些 FSGS 病例具有自身免疫机制，其中 B 细胞起着核心作用。 我们建议通过使用利妥昔单抗治疗复发性或原发性持续性 FSGS 患者来检验这一假设。

本研究将是单中心、单臂、试点试验。 由于该研究将在 clintrials.gov 上注册，因此受试者可能会从外部医生那里转介。 但是，所有治疗都将在 GCRC 的 IU 进行。 满足纳入/排除标准并签署同意书后，将获得用于 PF 水平的血清和用于 B 细胞流式细胞术的血液。 利妥昔单抗 (375 mg/m2) 将根据当前包装标签在能够处理输液反应的设施中静脉内给药。 受试者将预先服用苯海拉明和对乙酰氨基酚。 Solu-Medrol，1.5 mg/kg 将在第一次利妥昔单抗给药前 1 小时给药。 随后将每周给予三剂利妥昔单抗。 此后的 6 个月内每月进行一次研究访问，然后每 3 个月进行一次，届时将进行安全性评估。 将通过监测第一个 AM U 蛋白/C 比率来确定功效。 还将进行流式细胞术、PF 因子、尿蛋白组学和一般血液检查，包括 CBC、化学、电解质、血清免疫球蛋白。 在第二年，每三个月跟踪一次受试者。 主要终点是蛋白尿的解决，定义为 Up/C 比率