Ритуксимаб для лечения очагового сегментарного гломерулосклероза

Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) остается загадочным заболеванием, несмотря на многолетнее изучение. В последнее время увеличилась заболеваемость ФСГС, особенно у афроамериканцев, у которых исход обычно хуже. Примерно у 30% пациентов, перенесших трансплантацию по поводу ФСГС, заболевание рецидивирует и часто приводит к тяжелому нефротическому синдрому и ускоренной потере трансплантата. ФСГС является частой причиной нефротического заболевания, на долю которого приходится 10-20% случаев идиопатического нефротического синдрома у детей и 35% случаев у взрослых. Большинство случаев рефрактерны к текущей терапии, что в конечном итоге приводит к терминальной стадии почечной недостаточности. В целом на ФСГС приходится около 15% детских и 5% взрослых случаев терминальной стадии почечной недостаточности. При частых рецидивах после трансплантации увеличивается заболеваемость и смертность от ФСГС. Таким образом, ФСГС является заболеванием, которое связано с большими затратами для общества и длительной заболеваемостью для отдельного пациента. Лечение, которое могло бы вызвать постоянную ремиссию и обратное повреждение органов, внесло бы большой вклад в общество, сократив эти расходы. Предполагается, что циркулирующий фактор проницаемости (PF, фактор Савина) играет центральную роль в патогенезе рецидивирующего заболевания, но его идентичность было трудно различить. Сообщается, что молекулярная масса составляет от 30 до 100 кДа. Хотя сообщалось, что PF прилипает к колонкам с белком А, и такие колонки могут быть частью лечения ФСГС, такая молекулярная масса исключает, что PF является интактным антителом. Иммунодепрессанты были единственной терапией, демонстрирующей эффективность, хотя и частичную, что позволяет предположить, что, по крайней мере, некоторые случаи ФСГС являются иммуноопосредованными. В то время как высокие дозы стероидов являются первой линией лечения ФСГС, циклоспорин показал свою эффективность в рандомизированных исследованиях и использовался при резистентном к стероидам ФСГС, но он связан со значительной токсичностью. Если циклоспорин не помогает, с различной эффективностью применяют циклофосфамид, плазмаферез, иммуноабсорбцию протеина А и совсем недавно микофенолата мофетил (ММФ).

Ритуксимаб, в первую очередь показанный для лечения лимфомы, стал препаратом первой линии при лечении посттрансплантационной лимфомы. Тем не менее, он все чаще используется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, включая такие, как ревматоидный артрит, который, как считается, в первую очередь опосредуется Т-клетками, и другие, такие как иммунная тромбоцитопения пурпура, которая, как считается, в первую очередь опосредована В-клетками. В исследовании, проводимом Сетью иммунологической толерантности, ANCA-положительный васкулит лечится ритуксимабом, и оказывается, что короткий курс ритуксимаба приводит к толерантности при этом аутоиммунном заболевании. Механизм действия ритуксимаба при различных аутоиммунных заболеваниях, для которых он эффективен, по-разному предполагался в результате элиминации либо циркулирующих аутоантител, либо элиминации цитокинов, продуцируемых В-клетками, либо вмешательства в презентацию антигена, обеспечиваемую В-клетками.

Недавно у нас был случай немедленного посттрансплантационного рецидива ФСГС у ребенка, который не ответил на ММФ, стероиды, длительный плазмаферез и переход с такролимуса на циклоспорин. Однако протеинурия, связанная с ФСГС, полностью исчезла примерно через 6 месяцев после лечения посттрансплантационной лимфомы 6 дозами ритуксимаба. Недавно сообщалось о подобном случае, который также разрешился после лечения PTLD ритуксимабом. Хотя механизм действия как циклоспорина, так и ММФ при ФСГС неизвестен, было показано, что оба препарата обладают активностью против В-клеток. Реакция, наблюдаемая в этих двух недавних случаях после лечения специфичным для В-клеток агентом, приводит к гипотезе о том, что по крайней мере в некоторых случаях ФСГС имеет аутоиммунный механизм, в котором В-клетки играют центральную роль. Мы предлагаем проверить эту гипотезу путем лечения пациентов с рецидивирующим или первично-персистирующим ФСГС ритуксимабом.

Это исследование будет одноцентровым, одногрупповым, пилотным. Поскольку исследование будет зарегистрировано на clintrials.gov, участники могут быть направлены от сторонних врачей. Однако все лечение будет проводиться в IU в GCRC. После выполнения критериев включения/исключения и подписания согласия будут получены сыворотка для определения уровней PF и кровь для проточной В-клеточной цитометрии. Ритуксимаб (375 мг/м2) будет вводиться внутривенно в соответствии с текущей этикеткой на упаковке в учреждении, способном проводить инфузионные реакции. Субъектам предварительно вводили дифенгидрамин и ацетаминофен. Солу-медрол в дозе 1,5 мг/кг следует вводить за 1 час до первой дозы ритуксимаба. Три последующие дозы ритуксимаба будут вводиться с недельными интервалами. После этого ознакомительные визиты будут проводиться ежемесячно в течение 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца, и в это время будут проводиться оценки безопасности. Эффективность будет определяться путем мониторинга соотношения U-белок/C первого AM. Также будет проведена проточная цитометрия, фактор PF, протеомика мочи и общий анализ крови, включая общий анализ крови, биохимию, электролиты, сывороточный иммуноглобулин. В течение второго года испытуемые наблюдались каждые три месяца. Первичной конечной точкой будет разрешение протеинурии, определяемое как отношение Up/C