Rituksimabi fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin hoito

Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) on edelleen arvoituksellinen sairaus monien vuosien tutkimuksesta huolimatta. FSGS:n ilmaantuvuus on viime aikoina lisääntynyt erityisesti afrikkalaisamerikkalaisten keskuudessa, joilla lopputulos on yleensä huonompi. Noin 30 %:lla potilaista, joille on siirretty FSGS:ää, tauti uusiutuu ja johtaa usein vakavaan nefroottiseen oireyhtymään ja kiihtyneeseen siirteen menettämiseen. FSGS on yleinen nefroottisen sairauden aiheuttaja, ja se aiheuttaa 10–20 % lasten idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän tapauksista ja 35 % aikuisten tapauksista. Useimmat tapaukset eivät kestä nykyistä hoitoa, mikä johtaa lopulliseen etenemiseen loppuvaiheen munuaissairaudeksi. Kaiken kaikkiaan FSGS:n osuus on noin 15 % lasten ja 5 % aikuisten loppuvaiheen munuaissairaudesta. Toistuva elinsiirron jälkeinen uusiutuminen lisää FSGS:n sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Siten FSGS on sairaus, joka liittyy suuriin kustannuksiin yhteiskunnalle ja pitkäaikaiseen sairastumiseen yksittäiselle potilaalle. Hoito, joka voisi saada aikaan pysyvän remission ja käänteisen elinvaurion, vaikuttaisi merkittävästi yhteiskuntaan vähentämällä näitä kustannuksia. Kiertävän läpäisytekijän (PF, Savin Factor) on epäilty olevan keskeinen toistuvan taudin patogeneesissä, mutta sen identiteettiä on ollut vaikea havaita. Molekyylipainon on raportoitu olevan 30-100 kDa. Vaikka PF:n on raportoitu kiinnittyvän proteiini A -kolonniin ja tällaiset pylväät voivat olla osa FSGS:n hoitoa, tämä molekyylipaino sulkee pois PF:n olevan ehjä vasta-aine. Immunosuppressiiviset aineet ovat olleet ainoa hoito, joka on osoittanut tehokkuutta, vaikkakin osittaista, mikä viittaa siihen, että ainakin jotkut FSGS-tapaukset ovat immuunivälitteisiä. Vaikka suuriannoksiset steroidit ovat FSGS:n ensimmäinen hoitolinja, syklosporiini on ollut tehokas satunnaistetuissa tutkimuksissa ja sitä on käytetty steroidiresistenttien FSGS:n hoitoon, mutta siihen liittyy huomattavaa toksisuutta. Jos syklosporiini epäonnistuu, syklofosfamidia, plasmafereesiä, proteiini A -immunoabsorptiota ja viimeksi mykofenolaattimofetiilia (MMF) on käytetty vaihtelevalla teholla.

Rituksimabista, joka on tarkoitettu ensisijaisesti lymfooman hoitoon, on tullut ensisijainen lääke siirroksen jälkeisen lymfooman hoidossa. Sitä on kuitenkin käytetty useammin erilaisten autoimmuunisairauksien hoitoon, mukaan lukien sellaiset, kuten nivelreuma, joiden on ajateltu olevan ensisijaisesti T-soluvälitteinen, ja muut, kuten immuuni trombosytopeniapurppura, joiden on ajateltu olevan ensisijaisesti B-soluvälitteistä. Immune Tolerance Networkin suorittamassa tutkimuksessa ANCA-positiivista vaskuliittia hoidetaan rituksimabilla, ja näyttää siltä, ​​että lyhyt rituksimabihoito johtaa toleranssiin tässä autoimmuunisairaudessa. Rituksimabin vaikutusmekanismin erilaisissa autoimmuunisairauksissa, joihin on tehoa, on eri tavoin ehdotettu johtuvan joko kiertävän autovasta-aineen eliminaatiosta, B-solujen tuottamien sytokiinien eliminaatiosta tai B-solujen tarjoaman antigeenin esittelyn häiriintymisestä.

Meillä on äskettäin ollut tapaus, jossa FSGS uusiutui välittömästi elinsiirron jälkeen lapsella, joka ei reagoinut MMF:ään, steroideihin, pitkäaikaiseen plasmafereesiin ja siirtymiseen takrolimuusista siklosporiiniksi. FSGS:hen liittyvä proteinuria kuitenkin hävisi täysin noin 6 kuukauden kuluttua siirron jälkeisen lymfooman hoidosta kuudella rituksimabiannoksella. Hiljattain raportoitiin samanlainen tapaus, joka myös ratkesi PTLD:n rituksimabilla hoidon jälkeen. Vaikka sekä syklosporiinin että MMF:n vaikutusmekanismia ei tunneta FSGS:ssä, molemmilla lääkkeillä on osoitettu olevan aktiivisuutta B-soluja vastaan. Näissä kahdessa viimeaikaisessa tapauksessa B-soluspesifisellä aineella suoritetun hoidon jälkeen havaittu vaste johtaa hypoteesiin, että ainakin joissakin FSGS-tapauksissa on autoimmuunimekanismi, jossa B-soluilla on keskeinen rooli. Ehdotamme tämän hypoteesin testaamista hoitamalla rituksimabilla potilaita, joilla on toistuva tai primaarinen pysyvä FSGS.

Tämä tutkimus on yhden keskuksen, yhden käden pilottitutkimus. Koska tutkimus rekisteröidään osoitteessa clintrials.gov, koehenkilöt voidaan lähettää ulkopuolisilta lääkäreiltä. Kaikki hoidot tehdään kuitenkin IU:ssa GCRC:ssä. Kun sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit on täytetty ja suostumus allekirjoitettu, seerumi PF-tasoille ja veri B-soluvirtaussytometriaa varten otetaan. Rituksimabi (375 mg/m2) annetaan suonensisäisesti nykyisen pakkauksen etiketin mukaisesti laitoksessa, joka pystyy käsittelemään infuusioreaktioita. Koehenkilöille annettaisiin etukäteen difenhydramiinia ja asetaminofeenia. Solu-Medrol, 1,5 mg/kg, annettaisiin 1 tunti ennen ensimmäistä rituksimabiannosta. Kolme seuraavaa rituksimabiannosta annetaan viikon välein. Opintokäyntejä tehdään sen jälkeen kuukausittain 6 kuukauden ajan ja sen jälkeen 3 kuukauden välein, jolloin turvallisuusarvioinnit tehdään. Teho määritetään tarkkailemalla ensimmäistä AM-uproteiini/C-suhdetta. Virtaussytometria, PF-tekijä, virtsan proteomiikka ja yleinen verityö, mukaan lukien CBC, kemia, elektrolyytit, seerumin immunoglobuliini, tehdään myös. Toisena vuonna aiheita seurattiin kolmen kuukauden välein. Ensisijainen päätetapahtuma on proteinurian häviäminen, joka määritellään Up/C-suhteena